Leucodistrofia-Immagine: questa immagine mostra cellule cerebrali chiamate oligodendrociti – il rivestimento protettivo che circonda le fibre nervose nel cervello e nel midollo spinale, in un modello murino – che crescono in laboratorio e si avvolgono attorno a minuscole fibre nervose. La mielina che producono è mostrata in rosa e i loro nuclei in blu. Crediti: OHSU/Amanda Senatore.
I ricercatori dell’Oregon Health & Science University hanno identificato un gene che svolge un ruolo cruciale nella capacità del cervello di formare lo strato protettivo che circonda i nervi, noto come mielina, aprendo potenzialmente nuove porte ai trattamenti per una rara malattia infantile, la leucodistrofia e per malattie più comuni come la sclerosi multipla.
Lo studio, pubblicato su Proceedings of the National Academy of Sciences, dimostra che la proteina transmembrana 63A o TMEM63A, svolge un ruolo importante nella leucodistrofia ipomielinizzante infantile 19, o HLD19, una rara malattia genetica che compromette lo sviluppo cerebrale nella prima infanzia. I bambini affetti da questa condizione mostrano spesso ritardi nello sviluppo, problemi di coordinazione e altri sintomi neurologici dovuti a una mielina insufficiente, lo strato protettivo che circonda le cellule nervose.
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno utilizzato modelli di topo e pesce zebra per dimostrare che l’inattivazione del gene TMEM63A porta a difetti precoci di mielinizzazione che imitano da vicino i sintomi osservati nei bambini con HLD19. Questo studio contribuisce anche a spiegare come la maggior parte delle alterazioni genetiche che causano HLD19 potrebbero impedirne il corretto funzionamento.
“La speranza è che, se capiamo come questo gene facilita la mielinizzazione nella l
eucodistrofia, potremo sviluppare terapie che ripristinino o favoriscano la formazione di mielina, non solo per questa rara malattia, ma anche per patologie come la sclerosi multipla”, ha affermato l’autore principale Swetha Murthy, Ph.D., assistente scientifico presso l’OHSU Vollum Institute.
“Il nostro studio identifica TMEM63A come un regolatore cruciale della formazione della mielina nel sistema nervoso centrale”, ha affermato Murthy. “Questa scoperta non solo approfondisce la nostra comprensione di HLD19, ma fornisce anche nuovi potenti modelli per orientare future strategie di trattamento per i disturbi neurologici correlati”.
Murthy iniziò a interessarsi al gene dopo che i primi studi lo collegavano ai bambini affetti da HLD19.
Era affascinata dal ruolo del gene come canale ionico meccanosensibile, una proteina che aiuta le cellule a rispondere agli stimoli meccanici. Ha collaborato con Kelly Monk, Ph.D., co-Direttrice e ricercatrice senior presso il Vollum Institute, e Ben Emery, Ph.D., Warren Distinguished Professor in Neuroscience Research e Professore associato di neurologia presso la OHSU School of Medicine.
Sia Monk che Emery studiano il ruolo della mielina, anche se da angolazioni diverse.
“È noto da tempo che le cellule mielinizzanti utilizzano segnali fisici, come la dimensione delle singole fibre nervose, quando decidono dove formare la mielina, ma il modo in cui percepiscono questi segnali è rimasto un mistero”, ha affermato Murthy.
“Swetha è un’esperta delle proteine che aiutano le cellule a percepire il mondo fisico che le circonda, quindi Kelly ed io eravamo estremamente entusiasti di poter lavorare con lei su questo problema quando è stata assunta all’OHSU. Il fatto che questa collaborazione ci aiuti a comprendere le basi di un’importante malattia infantile la rende ancora più gratificante“, dice.
Sebbene il suo ruolo nella produzione di mielina fosse finora sconosciuto, il nuovo studio dimostra che TMEM63A è essenziale per il corretto sviluppo del sistema nervoso.
“Questo gene rileva la pressione meccanica, un tipo di segnale biologico che è stato trascurato nel contesto della mielinizzazione”, ha affermato Murthy. “Stiamo ora dimostrando che questi segnali meccanici potrebbero essere essenziali affinché le cellule produttrici di mielina avvolgano correttamente le fibre nervose. Questo ci offre una prospettiva completamente nuova per comprendere e potenzialmente trattare le malattie demielinizzanti come la eucodistrofia“.
La mielina è essenziale per una comunicazione rapida ed efficiente tra le cellule nervose. Mentre la demielinizzazione nei neonati causa leucodistrofie come l’HLD19, processi simili sono alla base della sclerosi multipla, una malattia che colpisce oltre 2,8 milioni di persone in tutto il mondo, secondo la National Multiple Sclerosis Society.
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“Abbiamo dimostrato che l’effetto di questo gene sulla mielina non solo è reale, ma è conservato in tutte le specie, compresi i pesci zebra e i topi“, ha affermato Murthy. “Questo ci fornisce modelli validi per approfondire lo studio della malattia e individuare potenziali terapie farmacologiche”.
Il team ora intende approfondire il modo in cui il gene regola il complesso meccanismo cellulare alla base della formazione della mielina. Questo include l’identificazione di altre proteine che potrebbero collaborare con esso per aiutare le cellule mielinizzanti a percepire l’ambiente fisico circostante nel cervello.
“Siamo all’inizio di una nuova direzione di ricerca”, ha aggiunto Murthy. “Vogliamo capire le fasi esatte della formazione della mielina in cui questo gene gioca un ruolo, e se questo processo può essere trattato con farmaci. In tal caso, potrebbe rimodellare il modo in cui trattiamo sia le leucodistrofie rare che patologie più comuni come la sclerosi multipla“.
Lo studio è il risultato di una collaborazione unica tra i laboratori Murthy, Monk ed Emery dell’OHSU, che unisce competenze in biologia molecolare, genetica, organismi modello e fisiologia.
“Questo tipo di lavoro è possibile solo in un ambiente altamente collaborativo come l’OHSU“, ha affermato Murthy. “Il nostro team ha riunito diverse prospettive per affrontare un problema impegnativo e significativo. È incredibilmente entusiasmante pensare all’impatto a lungo termine che questo potrebbe avere sui pazienti”.