Errori cromosomici-immagine credit public domain.
Un nuovo studio condotto dai ricercatori del NYU Langone Health ha scoperto che le cellule tumorali sono più resistenti ai trattamenti quando presentano un numero anomalo di cromosomi, ovvero filamenti di DNA avvolti in fasci che controllano quali istruzioni genetiche vengono seguite in ciascun tipo di cellula.
Quando una cellula si prepara a dividersi in due cellule nell’ambito del processo di crescita, esistono meccanismi che assicurano che ciascuna cellula risultante riceva la sua giusta quota di DNA impacchettato nei cromosomi. Tuttavia, l’anomala e troppo frequente divisione cellulare osservata nella crescita tumorale porta a errori di copiatura casuali che modificano frequentemente il numero di cromosomi per cellula.
Il nuovo studio suggerisce che un numero anomalo di cromosomi (aneuploidia) nelle cellule tumorali rappresenti un meccanismo finora sconosciuto che contribuisce alla loro resistenza al trattamento. “È noto che i tumori con un maggior numero di anomalie cromosomiche siano più aggressivi, ma i meccanismi alla base di questo fenomeno sono stati finora poco compresi“, affermano gli autori dello studio.
Lo studio, pubblicato online il 7 maggio sulla rivista Molecular Cell, ha rilevato che le cellule tumorali con cromosomi in eccesso o mancanti presentano una quantità inferiore del 50-60% rispetto alla norma di una proteina chiamata Poli(ADP-Ribosio) Polimerasi 1 (PARP1).
Normalmente, la PARP1 innesca un tipo di morte cellulare quando il danno al DNA causato dalle specie reattive dell’ossigeno (molecole altamente reattive in grado di danneggiare il DNA) diventa troppo grave, in un processo chiamato stress ossidativo. Con una minore quantità di PARP1, le cellule tumorali aneuploidi sopravvivono meglio allo stress che ucciderebbe le cellule normali, lo stesso stress creato dai trattamenti antitumorali.
“Una migliore comprensione di come l’aneuploidia influenzi la formazione dei tumori potrebbe favorire lo sviluppo di nuove terapie. I nostri risultati suggeriscono che avere un numero errato di cromosomi modifica sia la crescita delle cellule tumorali sia la loro diffusione“, dice Teresa Davoli, PhD, autrice senior dello studio, Prof.ssa associata presso il Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare del NYU Langone Health e membro della facoltà dell’Institute for Systems Genetics.
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Come gli errori cromosomici proteggono le cellule tumorali
Il team di ricerca ha creato modelli di aneuploidia in laboratorio utilizzando cellule umane provenienti dal colon, dal polmone e dall’occhio. Hanno introdotto errori cromosomici con metodi standard e poi hanno esposto queste cellule a specie reattive dell’ossigeno. In ogni modello, le cellule con un numero anomalo di cromosomi sono sopravvissute meglio delle cellule normali, indipendentemente dal fatto che i cromosomi fossero stati acquisiti o persi.
Per lo studio, il team ha testato inibitori di diverse vie di morte cellulare, ma solo quelli che bloccano PARP1 sono riusciti a proteggere le cellule normali dallo stress ossidativo. PARP1 è un enzima che normalmente rileva e contribuisce a riparare i danni al DNA, ma quando viene iperattivato da danni gravi, uccide le cellule danneggiate per impedirne la moltiplicazione. I ricercatori hanno confermato, su 15 modelli cellulari, che le cellule aneuploidi producono costantemente circa la metà della quantità di PARP1, disattivando questo meccanismo di autodistruzione e permettendo alle cellule tumorali di proliferare.
Il team ha quindi utilizzato uno screening CRISPR su scala genomica, un metodo che testa sistematicamente ogni gene del genoma per individuare quelli che controllano i livelli di PARP1. Hanno scoperto che gli errori cromosomici causano stress nei lisosomi, i centri di riciclo della cellula, il che attiva una proteina chiamata CCAAT/enhancer-binding protein beta (CEBPB), che a sua volta riduce la produzione di PARP1.
Negli esperimenti sui topi, la riduzione di PARP1 ha favorito la diffusione delle cellule tumorali ad organi distanti, mentre l’aumento di PARP1 ha ridotto tale capacità. I dati sui tumori umani hanno confermato che i tumori del colon-retto metastatici presentavano livelli di PARP1 inferiori rispetto ai tumori primari.
“Ora vogliamo esplorare se ripristinare l’attività di PARP1 o intervenire su questa via di segnalazione della risposta allo stress possa rallentare la diffusione del cancro”, afferma il primo autore Pan Cheng, PhD, ex dottorando nel laboratorio del Dr. Davoli. “Prevediamo inoltre di indagare se la perdita di PARP1 causata dall’aneuploidia influisca sulla risposta dei pazienti ai farmaci antitumorali esistenti, compresi gli inibitori di PARP già in uso“.
Insieme ai dottori Davoli e Cheng, gli autori dello studio dell’Istituto di Genetica dei Sistemi erano Angela Mermerian-Baghdassarian, Yufeng Wang, Ze Chen, Helberth Quysbertf, Joseph Mays, Xin Zhao, Lizabeth Katsnelson, Sally Mei e Rohini Shrivastava.
Tra gli autori figurano anche Jiehui Deng, PhD, e Kwok-Kin Wong, MD, PhD, della Divisione di Ematologia e Oncologia Medica, la sezione clinica del Perlmutter Cancer Center della NYU Langone; e Pradeep Singh Cheema e Markus Schober, PhD, del Dipartimento di Dermatologia Ronald O. Perelman. Anche Mirna Bulatovic di Loxo Oncology presso Lilly è tra gli autori. Pan Cheng, PhD, è attualmente ricercatore post-dottorato presso il laboratorio di Charles Sawyers al Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Fonte: Cell Stem Cell