L'alofuginone si dimostra promettente per la perdita di peso

I ricercatori hanno scoperto che l’alofuginone, un composto utilizzato da tempo nella medicina tradizionale cinese per curare la malaria, può ridurre significativamente il peso corporeo e migliorare la salute metabolica.

L’alofuginone si rivela promettente per la perdita di peso poiché potenzia i principali regolatori metabolici.

Sovrappeso e obesità sono rapidamente diventati importanti problemi di salute globale, aumentando il rischio di una vasta gamma di gravi malattie. Mentre le persone in tutto il mondo si impegnano per stili di vita più sani, la domanda di soluzioni efficaci per la perdita di peso è in crescita più forte che mai. L‘alofuginone (HF), un composto naturale estratto dalle radici e dalle foglie della pianta di Changshan, potrebbe emergere come una nuova potente opzione per combattere l’obesità.

Da oltre 2000 anni, il Changshan, la radice di Dichroa febrifuga Lour, è utilizzato nella medicina tradizionale cinese per trattare la febbre causata dalla malaria. Sebbene le sue proprietà curative siano note da secoli, solo di recente gli scienziati hanno iniziato a studiare se l’insufficienza cardiaca possa anche contribuire ad affrontare problemi di salute moderni come l’obesità e le sue complicazioni.

In un’importante scoperta, un team di ricerca guidato dal Professor Jianping Weng dell’Università di scienza e tecnologia della Cina (USTC), in stretta collaborazione con l’accademico John R. Speakman dello Shenzhen Institutes of Advanced Technology, ha scoperto che l’HF può fare molto di più di quanto si pensasse in precedenza.

Il loro studio, pubblicato su Science Advances, ha rivelato che l’HF aumenta i livelli di due proteine cruciali: il fattore di crescita e differenziazione 15 (GDF15) e il fattore di crescita dei fibroblasti 21 (FGF21). Queste proteine svolgono un ruolo chiave nel controllo dell’appetito e nella regolazione del metabolismo, con conseguente riduzione del peso corporeo e miglioramento della salute metabolica generale.

In un esperimento preclinico sui topi, i ricercatori hanno scoperto per caso che l’HF poteva ridurre il peso in modo sicuro e hanno ulteriormente studiato il suo effetto di riduzione del peso in un modello animale di obesità indotta dalla dieta (DIO).

Meccanismi alla base della riduzione del peso

Lo studio ha scoperto che GDF15, il cosiddetto “fattore anoressigeno”, riduce l’assunzione di cibo e favorisce la perdita di peso agendo sul recettore GFRAL (famiglia GDNF) del cervello.

Medicinali antimalarici: grafico sulla perdita di peso nei topi — Immagini macroscopiche rappresentative di topi. Crediti: USTC

FGF21, in quanto ormone metabolico fondamentale secreto dal fegato, può promuovere il consumo di energia, aumentare la sensibilità all’insulina e regolare il metabolismo nel fegato e nel tessuto adiposo.

Il segreto di come l‘HF abbia ottenuto significativi effetti sulla gestione del peso risiede nell’aumento di GDF15 e FGF21 endogeni, riducendo così l’appetito e aumentando il dispendio energetico in un duplice approccio. Rispetto ai farmaci a base di proteine ricombinanti GDF15 e FGF21, l’aumento dei livelli di GDF15 e FGF21 attraverso farmaci a piccole molecole è più economico e favorisce la compliance del paziente.

Benefici metabolici costanti

In un modello murino DIO, i ricercatori hanno osservato una significativa diminuzione del peso corporeo e un miglioramento del metabolismo energetico (FGF21 favorisce la combustione dei grassi), nonché una migliore sensibilità all’insulina.

Questi benefici metabolici dell’HF sono stati mantenuti indipendentemente dal sesso del topo, dal metodo di somministrazione, dal tipo di modello animale (topi DIO, topi ob/ob , maialini nani DIO) e dalla temperatura di alimentazione.

I ricercatori hanno inoltre sottolineato che l’HF aumenta l’espressione e la secrezione di GDF15 e FGF21 integrando la risposta allo stress. L‘inibizione di GDF15 e FGF21, rispettivamente, può compensare parzialmente la perdita di peso mediata dall’HF. L’HF, in quanto inibitore di EPRS1, può esercitare un effetto di riduzione del peso.

Tuttavia, i composti MAZ-negativi, che non sono in grado di inibire EPRS1, non sono riusciti a ridurre il peso e non sono stati in grado di sovraregolare GDF15 e FGF21, il che implica che EPRS1 potrebbe essere il bersaglio molecolare diretto dell’HF per la perdita di peso.

RISULTATI

L’HF promuove la perdita di peso nei modelli animali obesi

“Prendendo in considerazione i regimi di dosaggio preclinici e clinici rilevanti, abbiamo studiato la distribuzione tissutale e la farmacocinetica dell’HF nei topi normali. Abbiamo scelto la somministrazione endovenosa e orale per valutare la biodisponibilità del farmaco. L’HF è stato somministrato per via endovenosa (168 μg/kg) o per via orale (840 μg/kg) e la concentrazione di HF è stata misurata nel sangue e negli organi. Dopo l’iniezione endovenosa, l’HF è stato rilevato nel plasma cardiaco, nel plasma portale, nel cuore, nel fegato, nella milza, nei polmoni, nei reni, nel grasso e nei muscoli. La concentrazione del farmaco ha raggiunto il picco 15 minuti dopo l’iniezione (fig. S1A). Quando somministrato per via orale, l’HF si è accumulato principalmente nello stomaco e nell’intestino (fig. S1B). La biodisponibilità orale dell’HF era del 60,3%. Due ore dopo la somministrazione orale, l’HF ha raggiunto la sua concentrazione plasmatica di picco (12,5 ± 2,9 ng/ml). L’emivita dell’HF somministrato per via orale ed endovenosa era rispettivamente di circa 5,0 e 3,4 ore (fig. S1C). Considerando che l’iniezione endovenosa, pur avendo un’elevata biodisponibilità, è tecnicamente complessa, abbiamo utilizzato principalmente l’iniezione intraperitoneale di HF negli esperimenti successivi per valutarne gli effetti.

Negli studi clinici, per la somministrazione cronica di HF, si raccomanda un dosaggio orale di 0,5 mg/die. Dopo la conversione del dosaggio tra uomo e topi e la considerazione della biodisponibilità orale, abbiamo selezionato 100 μg/kg per valutare il profilo di sicurezza di HF in topi C57BL/6J alimentati con una dieta normale (fig. S2A). Abbiamo osservato che la somministrazione a lungo termine di HF ha ridotto il tasso di aumento di peso nei topi magri (fig. S2B). Un successivo confronto completo delle conte delle cellule del sangue, dell’istopatologia, del peso degli organi e dei parametri sierici indicativi di lesioni a livello epatico, cardiaco e renale tra HF e veicolo non suggerisce alcuna tossicità evidente di HF nei topi maschi normali C57BL/6J“.

Lo studio suggerisce che l’HF e i suoi derivati chimici siano promettenti come potenziali nuovi farmaci per il trattamento dell’obesità. Dall’antimalarico all’antiobesità, l’uso preclinico interdisciplinare dell’HF sottolinea ancora una volta l’importanza della medicina tradizionale cinese nella ricerca e nello sviluppo di farmaci moderni.

Immagine crdit public domain.

Riferimento: Science Advances

L’alofuginone si dimostra promettente per la perdita di peso

Meccanismi alla base della riduzione del peso

Benefici metabolici costanti

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L’HF promuove la perdita di peso nei modelli animali obesi