(Linfoma-immagine Credit Public Domain).
Gli scienziati della Northwestern Medicine hanno sviluppato una nuova terapia per indurre le cellule tumorali a divorare quello che pensano sia il loro cibo preferito – il colesterolo – che in realtà ne scatena la distruzione. Ciò che appare loro come una particella carica di colesterolo è in realtà una nanoparticella sintetica che si lega alle cellule tumorali e le fa morire di fame.
La ricerca ha esaminato l’effetto delle nanoparticelle sulle cellule di linfoma, ma gli scienziati della Northwestern affermano che il nuovo farmaco sperimentale potrebbe essere efficace in altri tumori con un appetito simile per il colesterolo, come il cancro ai reni e alle ovaie.
Lo studio è stato pubblicato questo mese sul Journal of Biological Chemistry e si basa su un lavoro precedente pubblicato dal gruppo.
“Possiamo utilizzare questo approccio nei pazienti con linfoma che non rispondono alla terapia standard”, ha detto l’autore co-corrispondente, il Dott. Leo I. Gordon, Professore presso la Northwestern University Feinberg School of Medicine e un medico della Northwestern Medicine. “Questi dati forniscono anche un fondamento logico per estendere queste osservazioni ad altri tumori dipendenti dal colesterolo, come il cancro alle ovaie e ai reni”. Questa nuova terapia potrebbe funzionare perché gli scienziati hanno anche dimostrato che il metabolismo del colesterolo è molto diverso nelle cellule tumorali bersaglio da quello delle cellule normali. Ciò consente al farmaco sperimentale di attaccare e uccidere selettivamente le cellule cancerose vulnerabili lasciando le cellule normali illese.
Sono urgentemente necessarie nuove terapie per trattare fino al 40% dei linfomi che sono aggressivi e non rispondono alle terapie attuali. Inoltre, SCARB1, il bersaglio del farmaco che è coinvolto nel mantenere il colesterolo equilibrato nella cellula, è presente su altre cellule tumorali che condividono lo stesso appetito per il colesterolo.
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“La nostra terapia prende di mira le cellule tumorali che dipendono dall’assorbimento del colesterolo e perturbano l’equilibrio generale del colesterolo nella cellula”, ha detto l’autore co-corrispondente Dr. C. Shad Thaxton, Professore associato di urologia alla Northwestern. “Abbiamo scoperto che la cellula cerca di compensare disattivando i percorsi necessari per sopravvivere. Ci auguriamo che questo nuovo meccanismo possa essere un modello per prendere di mira altri tipi di cancro”. La terapia con nanoparticelle biologiche sintetiche è la prima del suo genere a colpire le cellule tumorali, modulare in modo specifico il metabolismo del colesterolo cellulare e quindi attivare questo nuovo modo per uccidere le cellule. Inoltre, gli scienziati dimostrano che il farmaco non è tossico per le cellule normali che non ospitano le stesse interruzioni nel metabolismo del colesterolo delle cellule tumorali.
Per lo studio, gli scienziati della Northwestern hanno dimostrato l’efficacia del farmaco sperimentale e come funziona in modelli di cellule tumorali umane, in modelli animali e in cellule tumorali ottenute da pazienti con linfoma.
Spiegano gli autori:
“Le cellule umane normali possono sintetizzare il colesterolo o prenderlo dalle lipoproteine per soddisfare le loro esigenze metaboliche. In alcune cellule maligne, i geni di sintesi del colesterolo de novo sono trascrizionalmente silenti o mutati, il che significa che l’assorbimento del colesterolo dalle lipoproteine è necessario per la sopravvivenza. Dati recenti suggeriscono che le cellule di linfoma dipendenti dall’assorbimento del colesterolo mediato dalle lipoproteine sono anche soggette a ferroptosi, un meccanismo di morte cellulare dipendente dall’ossigeno e dal ferro innescato dall’accumulo di lipidi ossidati nelle membrane cellulari. Per studiare i meccanismi che collegano l’assorbimento del colesterolo con la ferroptosi e determinare il ruolo potenziale del recettore delle lipoproteine ad alta densità (HDL) come bersaglio per la terapia che riduce il colesterolo, abbiamo trattato linee cellulari di linfoma note per essere sensibili alla riduzione dell’assorbimento di colesterolo con nanoparticelle simili alle HDL (HDL NP). Le HDL NP sono un ligando povero di colesterolo che si lega al recettore per le HDL ricche di colesterolo, il recettore scavenger di tipo B1 (SCARB1). I nostri dati rivelano che il trattamento con HDL NP attiva una risposta metabolica compensatoria nelle cellule trattate verso una maggiore sintesi di colesterolo de novo, che è accompagnata da una riduzione quasi completa dell’espressione di GPX4. Di conseguenza, i lipidi di membrana ossidati si accumulano, portando alla morte cellulare attraverso un meccanismo coerente con la ferroptosi. Abbiamo ottenuto risultati similiin vivo dopo somministrazione sistemica di HDL NP in xenotrapianti di linfoma murino e in campioni primari ottenuti da pazienti con linfoma. In sintesi, bersagliare SCARB1 con HDL NP nelle cellule di linfoma dipendenti dall’assorbimento del colesterolo abolisce GPX4, con conseguente morte delle cellule tumorali mediante un meccanismo coerente con la ferroptosi”.
Il gruppo continuerà lo sviluppo del farmaco e presenterà domanda per iniziare gli studi clinici di Fase I sui pazienti. I ricercatori hanno anche avviato un processo di aumento della produzione del farmaco per condurre studi su animali più grandi.
