I ricercatori hanno scoperto come una dieta ricca di colesterolo indebolisca le difese del fegato e riduca il colesterolo LDL nei topi bloccando un determinato percorso, indicando un potenziale nuovo utilizzo per un farmaco per l’insufficienza cardiaca precedentemente accantonato.
Una dieta ricca di colesterolo può indebolire gradualmente la capacità del fegato di rimuovere il colesterolo dannoso dal sangue. Le malattie cardiache correlate al colesterolo rimangono la principale causa di morte nel mondo, nonostante i medici abbiano a disposizione un numero sempre maggiore di farmaci per curarle.
I ricercatori della Facoltà di Medicina dell’Università della California di San Diego hanno identificato una via biologica finora sconosciuta che contribuisce a spiegare il declino della capacità del fegato di eliminare il colesterolo. Il loro studio, pubblicato su Nature, ha combinato esperimenti su topi e cellule umane e ha individuato un potenziale bersaglio terapeutico. Un farmaco sperimentale che agisce su questo bersaglio è già stato sottoposto ai primi test di sicurezza sull’uomo, il che potrebbe abbreviare i tempi per la sperimentazione clinica del trattamento dell’ipercolesterolemia.
Più recettori, più colesterolo eliminato
Il fegato normalmente rimuove il colesterolo dal sangue affinché possa essere metabolizzato e utilizzato altrove. Sulla superficie delle cellule epatiche si trovano delle proteine chiamate recettori LDL, che catturano il colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità) dannoso e lo trasportano all’interno per essere elaborato. Un maggior numero di recettori significa che una maggiore quantità di colesterolo può essere eliminata. La maggior parte dei farmaci ipocolesterolemizzanti, tra cui le statine e gli inibitori di PCSK9, agiscono aumentando o preservando il numero di questi recettori.
Alcuni pazienti, tuttavia, non tollerano gli effetti collaterali dei farmaci disponibili.
“C’è ancora un reale bisogno di nuove opzioni per abbassare il colesterolo, dato che alcune persone non riescono a raggiungere livelli di sicurezza nemmeno con i farmaci attualmente disponibili”, ha affermato l’autore senior Alan Saltiel, PhD, Professore di medicina presso la UC San Diego School of Medicine e Direttore dell’UC San Diego/UCLA Diabetes Research Center. “Questa nuova via metabolica che abbiamo scoperto è completamente separata da qualsiasi altra via su cui agiscono i farmaci esistenti, quindi ci offre una nuova opportunità per colmare questa lacuna”.
Il blocco della CTSA riduce il colesterolo LDL nei topi
Il meccanismo appena identificato contrasta la rimozione del colesterolo esaurendo gradualmente i recettori LDL. Il processo inizia quando un elevato apporto di colesterolo con la dieta attiva Ral, una proteina precedentemente studiata da Saltiel nelle cellule adipose. Con l’aumentare dell’attività di Ral, diminuiscono i recettori LDL disponibili per legare il colesterolo al flusso sanguigno, contribuendo così all’aumento dei livelli di colesterolo nel sangue.
La perdita di questi recettori dipende in ultima analisi da un enzima chiamato catepsina A, o CTSA. Quando i ricercatori hanno bloccato la CTSA con un inibitore a piccole molecole, hanno stabilizzato i recettori LDL e ridotto drasticamente il colesterolo LDL circolante nei topi.
“Sappiamo da tempo che una dieta ricca di colesterolo riduce la capacità del fegato di eliminare il colesterolo dal sangue, ma non ne comprendevamo appieno il motivo”, ha affermato Saltiel. “Questa nuova scoperta chiarisce un tassello fondamentale di questo puzzle”.
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Un farmaco accantonato potrebbe avere come bersaglio il colesterolo
Trasformare una scoperta biologica in un trattamento richiede solitamente ulteriori e sostanziali ricerche per individuare un farmaco adatto. In questo caso, un inibitore di CTSA era già stato sviluppato come potenziale trattamento per l’insufficienza cardiaca. Aveva raggiunto la fase 1 della sperimentazione clinica, dove era stato testato con successo per la sicurezza, prima di essere accantonato per ragioni strategiche.
Questi studi preliminari potrebbero consentire al farmaco sperimentale di passare alla fase 2 di sperimentazione per il trattamento del colesterolo alto. La riduzione del colesterolo LDL dimostrata nei topi deve ancora essere confermata nell’uomo.
“Per fortuna, abbiamo a disposizione un farmaco sperimentale che si è già dimostrato sicuro per gli esseri umani”, ha affermato Saltiel. “Speriamo di testarne l’efficacia conducendo una sperimentazione clinica, il che potrebbe potenzialmente offrire una nuova opzione terapeutica ai pazienti molto prima di quanto previsto“.
Fonte: Nature