Inibizione di una proteasi potrebbe migliorare il trattamento della malattia infiammatoria intestinale

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Immagine, duplicazioni dei vasi sanguigni nella mucosa intestinale infiammata di un topo con colite. Credito: CNIC.
Gli scienziati del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) e del Centro de Investigaciones Biológicas (CIB) del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) hanno identificato la proteasi MT1-MMP come un possibile obiettivo futuro farmacologico per il trattamento della malattia infiammatoria intestinale ( IBD).
Lo studio è stato condotto dalla Dott.ssa Alicia G Arroyo ed è stato pubblicato oggi su EMBO Molecular Medicine.
Lo studio dimostra che l’inibizione di questa proteasi potrebbe migliorare il trattamento della IBD.
La IBD si riferisce a un gruppo di disturbi infiammatori cronici che rientrano in due categorie: morbo di Crohn e colite ulcerosa. Le complicanze associate a queste malattie colpiscono l’intestino (ostruzione intestinale, carenza di nutrienti, ecc.) e altri organi (disturbi della pelle, delle articolazioni, degli occhi, del fegato e della cistifellea, ecc.). La comparsa dei sintomi è imprevedibile e la malattia è caratterizzata da periodi di remissione e ricaduta. In molti pazienti, i sintomi sono abbastanza gravi da richiedere il ricovero e l’intervento chirurgico. Sfortunatamente, al momento non esiste una cura universalmente efficace per la IBD.
Nella colite, i vasi sanguigni intestinali si duplicano attraverso meccanismi che non sono ben compresi. Nel nuovo studio, il team del Dr. Arroyo ha utilizzato tecniche di microscopia e analisi di immagini 3D per caratterizzare questi eventi di duplicazione in un modello murino di colite. Questi strumenti hanno permesso agli scienziati di dimostrare che l’MT1-MMP espresso sulle cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni impedisce la loro duplicazione nell’intestino infiammato, riducendo la gravità della colite.
I ricercatori hanno anche studiato i meccanismi alla base della duplicazione vascolare nella IBD. Il primo stadio della duplicazione dei vasi è la dilatazione. Una delle molecole vasodilatatori più potenti è l’ossido nitrico e gli autori hanno scoperto che l’attività catalitica di MT1-MMP è necessaria per la produzione di ossido nitrico.
Per studiare l’effetto di MT1-MMP sulla duplicazione dei vasi in vivo, gli scienziati hanno esaminato i vasi sanguigni che alimentano il muscolo cremastere. Questi vasi sono accessibili all’analisi mediante microscopia intravitale. Usando questa tecnica, la ricercatrice CNIC Cristina Rius ha scoperto che i vasi del cremastere di topi privi di MT1-MMP non si dilatavano completamente in risposta al trattamento con vasodilatatori. Risultati simili sono stati trovati nei vasi sanguigni che riforniscono l’intestino.
Gli autori hanno anche scoperto che MT1-MMP “taglia” la proteina trombospondina-1 (TSP1), generando un frammento di TSP1 che si lega al recettore di adesione cellulare integrina αvβ3. L’attivazione dell’integrina risultante innesca la produzione di ossido nitrico, portando a vasodilatazione e duplicazione dei vasi.
Questa scoperta ha potenziali implicazioni cliniche. “Lo studio mostra che i pazienti con lieve IBD hanno livelli circolanti più alti del normale di TSP1, che potrebbe essere un utile biomarcatore della malattia”, ha detto Arroyo.
Inoltre, il primo autore Sergio Esteban ha descritto come il team è riuscito a “ridurre la duplicazione dei vasi nei topi con colite somministrando un anticorpo che inibisce l’azione della proteasi MT1-MMP o un peptide TSP1 che blocca l’associazione TSP1-αvβ3. Questo risultato stabilisce l’MT1 -MMP-TSP1-αvβ3 via dell’integrina come nuovo bersaglio terapeutico, in particolare per le forme meno gravi di IBD”.
Infine, il team ha lavorato con Fernando Martínez dell’Unità di Bioinformatica del CNIC su un modello computerizzato per prevedere i siti di scissione MT1-MMP nel TSP1. Questo modello verrà utilizzato per lo screening di molecole in grado di bloccare la scissione TSP1.
Arroyo ha concluso che “lo studio rappresenta una nuova opportunità per sviluppare trattamenti personalizzati non solo per i pazienti con IBD, ma anche per i pazienti con altre malattie che progrediscono attraverso la duplicazione dei vasi, come il cancro”.

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