Infiammazione intestinale-Immagine:ricercatori di Salk hanno scoperto che il composto FexD può trattare l’infiammazione intestinale nei topi. I topi con sintomi simili alla malattia infiammatoria intestinale hanno avuto cambiamenti nelle cellule che rivestono il loro intestino (a sinistra) che sono stati invertiti con il trattamento (a destra). Credito: Salk Institute-
Un farmaco sviluppato dai ricercatori del Salk Institute agisce come un interruttore di reset principale nell’intestino. Il composto, chiamato FexD, è stato precedentemente scoperto per abbassare il colesterolo, bruciare i grassi e scongiurare il cancro del colon-retto nei topi.
Ora, il team riferisce in Proceedings of the National Academy of Sciences il 12 dicembre 2022, che FexD può anche prevenire e invertire l’infiammazione intestinale nei modelli murini di malattia infiammatoria intestinale.
“Il farmaco FexD sviluppato da Salk fornisce un nuovo modo per ripristinare l’equilibrio del sistema digestivo e curare le malattie infiammatorie che sono attualmente molto difficili da gestire”, afferma l’autore senior e Professore di Salk Ronald Evans, direttore del Salk’s Gene Expression Laboratory e March of Dimes Cattedra di Biologia Molecolare e dello Sviluppo.
La malattia infiammatoria intestinale (IBD), che include sia il morbo di Crohn che la colite ulcerosa, è caratterizzata da un eccesso di cellule immunitarie e molecole di segnalazione infiammatorie note come citochine nell’intestino. I trattamenti esistenti, che funzionano principalmente sopprimendo l’intero sistema immunitario o mirando a singole citochine, sono efficaci solo per alcuni pazienti e comportano una serie di effetti collaterali.
Per più di due decenni, il laboratorio di Evans ha studiato il recettore Farnesoid X (FXR), una proteina regolatrice principale che rileva gli acidi biliari inviati al sistema digestivo per aiutare a digerire il cibo e assorbire i nutrienti. Quando FXR rileva uno spostamento degli acidi biliari all’inizio di un pasto, prepara il corpo a un afflusso di cibo attivando e disattivando dozzine di programmi cellulari relativi alla digestione, alla glicemia e al metabolismo dei grassi.
Nel 2015, Evans e i suoi colleghi hanno sviluppato una pillola chiamata fexaramina che attiva FXR nell’intestino. La pillola, può fermare l’aumento di peso e controllare la glicemia nei topi. Nel 2019, hanno dimostrato che FexD, una versione aggiornata della fexaramina, ha anche prevenuto i cambiamenti associati al cancro alle cellule staminali nell’intestino. Il loro lavoro ha suggerito che FXR ha anche svolto un ruolo nella regolazione dell’infiammazione.
“Ogni volta che mangi, stai causando piccole quantità di infiammazione nel tuo intestino mentre le tue cellule intestinali incontrano nuove molecole. FXR fa in modo che l’infiammazione rimanga sotto controllo durante la normale alimentazione”, afferma Michael Downes, Senior Staff Scientist, co-autore corrispondente dello studio.
Nel nuovo lavoro, il gruppo di Evans ha scoperto che l’attivazione di FXR può essere utilizzata per alleviare i sintomi nelle malattie causate dall’infiammazione. Quando i ricercatori hanno somministrato ai topi con IBD una dose giornaliera di FexD orale, prima o dopo l’inizio dell’infiammazione intestinale, il farmaco ha prevenuto o curato l’infiammazione. Attivando FXR, FexD ha ridotto l’infiltrazione di una classe di cellule immunitarie altamente infiammatorie chiamate cellule linfoidi innate. A loro volta, i livelli di citochine già implicate nell’IBD sono diminuiti a livelli normalmente osservati nei topi sani.
“Quando attiviamo FXR, ripristiniamo percorsi di segnalazione appropriati nell’intestino, riportando le cose a un livello omeostatico“, afferma Annette Atkins, ricercatrice senior, coautrice dello studio.
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Poiché FXR agisce più come un pulsante di ripristino che come un interruttore di spegnimento per il sistema immunitario, le citochine non sono completamente bloccate da FexD. Ciò significa che il sistema immunitario continua a funzionare in modo normale dopo una dose di FexD. Il composto deve ancora essere ottimizzato per l’uso negli esseri umani e testato negli studi clinici, ma i ricercatori affermano che i loro risultati forniscono informazioni importanti sui complessi legami tra salute intestinale e infiammazione e potrebbero eventualmente portare a una terapia IBD.
“Nelle persone con IBD, la nostra strategia potrebbe essere potenzialmente molto efficace nel prevenire le riacutizzazioni e come farmaco di mantenimento a lungo termine”, afferma il primo autore Ting Fu, precedentemente borsista post-dottorando presso Salk e ora assistente Professore presso l’Università del Wisconsin- Madison.
Altri autori dell’articolo includono Yuwenbin Li, Tae Gyu Oh, Fritz Cayabyab, Nanhai He, Qin Tang, Morgan Truitt, Paul Medina, Mingxiao He, Ruth T. Yu e Ye Zheng di Salk e Sally Coulter e Christopher Liddle dell’Università di Sydney.
Fonte:PNAS
