Un comune batterio dello stomaco può innescare un programma di riparazione dello sviluppo che spinge il tessuto gastrico verso uno stato precanceroso.
Il cancro allo stomaco spesso inizia anni prima che sia possibile individuarlo. Durante questo lungo intervallo, la mucosa gastrica può subire una serie di cambiamenti molecolari e cellulari che spingono gradualmente il tessuto sano verso uno stato precanceroso.
Gli scienziati della Charité – Universitätsmedizin Berlin hanno mappato con un livello di dettaglio senza precedenti una parte fondamentale di questo processo. Il loro studio mostra come l’infezione cronica da Helicobacter pylori, una delle principali cause del cancro allo stomaco, alteri la comunicazione tra le cellule immunitarie, il tessuto connettivo e le cellule che rivestono lo stomaco.
I risultati, pubblicati su Nature Communications, identificano una catena di segnali che potrebbero in futuro fornire nuovi metodi per interrompere lo sviluppo del cancro prima che si formi.
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Un’infezione comune con conseguenze a lungo termine
L’Helicobacter pylori è un batterio molto diffuso che può colonizzare lo stomaco per decenni. Spesso viene acquisito all’interno della famiglia e può causare infiammazione
Questo rischio è particolarmente rilevante per le persone con una storia familiare di cancro gastrico legato all’Helicobacter pylori. I ricercatori guidati dal Prof. Michael Sigal e dal Dr. Manqiang Lin della Charité stanno studiando cosa accade nel tessuto gastrico di questi pazienti molto prima che il cancro diventi rilevabile.
“In clinica incontriamo proprio questo tipo di persone, che spesso sono molto ansiose. Se riuscissimo a capire cosa succede nel tessuto dello stomaco ancor prima che si sviluppi il cancro, potremmo essere in grado di intervenire“, afferma Michael Sigal, Professore di oncologia gastrointestinale traslazionale.
L’anello mancante tra infiammazione e rimodellamento tissutale
Gli scienziati sanno da decenni che l’infezione cronica da H. pylori aumenta il rischio di cancro allo stomaco. Ciò che era rimasto meno chiaro era come l’infiammazione causata dall’infezione inducesse la mucosa gastrica a cambiare la propria identità e il proprio comportamento di crescita.
«Sapevamo da studi precedenti che il batterio altera l’equilibrio dei segnali di crescita nella mucosa gastrica». Ma questo non spiegava un’osservazione insolita. La mucosa infetta inizia a crescere rapidamente anche se le cellule staminali classiche dello stomaco non si espandono nel modo in cui i ricercatori si aspetterebbero normalmente.
“Quindi, deve esserci un altro programma in atto che è stato trascurato finora”, afferma Sigal.
Per identificare tale programma, i ricercatori hanno analizzato decine di migliaia di singole cellule provenienti da tessuto gastrico malato utilizzando il sequenziamento a singola cellula. Questa tecnica ha permesso loro di determinare quali geni fossero attivi in diversi tipi di cellule durante l’infezione.
Hanno quindi utilizzato modelli animali in cui geni specifici potevano essere disattivati selettivamente in determinate cellule, consentendo al team di verificare quali segnali fossero necessari per i cambiamenti tissutali osservati.
Ricostruire la conversazione cellulare
I ricercatori hanno anche coltivato versioni in miniatura del tessuto gastrico, note come organoidi. Le hanno poi combinate con cellule del tessuto connettivo per creare degli assemblaggi, sistemi sperimentali che hanno permesso loro di studiare come comunicano diverse popolazioni cellulari.
Interrompendo selettivamente specifici percorsi di segnalazione, il team è stato in grado di determinare quali cellule inviavano particolari messaggi molecolari e quali cellule reagivano.
I ricercatori hanno confrontato questi risultati con set di dati umani disponibili pubblicamente per verificare se gli stessi modelli cellulari fossero presenti anche nel tessuto dello stomaco umano.
I loro esperimenti hanno rivelato un processo a più fasi in cui un cambiamento cellulare prepara il terreno per il successivo. Nel tempo, questa sequenza può contribuire alla formazione di lesioni precancerose e, infine, al cancro.
“La mucosa gastrica infetta non solo cresce più velocemente, ma si trasforma in uno stato fondamentalmente diverso. Si attiva gradualmente un processo che normalmente si verifica solo durante lo sviluppo embrionale e la guarigione delle ferite”, spiega la prima autrice Giulia Beccaceci, ricercatrice a inizio carriera nel gruppo di Sigal.
Un programma di recupero dagli infortuni va fuori rotta
Il processo inizia quando l’Helicobacter pylori altera le normali difese della mucosa gastrica. Viene perso un segnale coinvolto nella regolazione del rinnovamento delle cellule superficiali e della loro tolleranza ai batteri.
Il sistema immunitario reagisce quindi all’infezione. Le cellule immunitarie penetrano nel tessuto colpito e rilasciano molecole infiammatorie, in particolare l’interleuchina-1β.
Anziché agire principalmente sulla mucosa gastrica stessa, l’interleuchina-1β influenza il tessuto connettivo sottostante. Le cellule di questo tessuto connettivo producono quindi un altro segnale che modifica il comportamento della mucosa sovrastante.
Un ormone tissutale normalmente coinvolto nella guarigione delle ferite attiva un programma di riparazione nella mucosa gastrica. Tuttavia, in presenza di condizioni infiammatorie persistenti, questo programma non si limita a ripristinare il tessuto danneggiato. Le cellule iniziano a dividersi più frequentemente e la mucosa assume uno stato biologico differente.
“Quindi il tessuto connettivo non è solo uno spettatore, ma il vero e proprio interruttore”, afferma Beccaceci.
I ricercatori concludono che il tessuto connettivo agisce da intermediario di segnalazione tra l’infiammazione e la crescita anomala nella mucosa gastrica. Questa comunicazione triangolare contribuisce a spiegare come un’infezione batterica cronica possa produrre cambiamenti duraturi nell’architettura dei tessuti.
Interrompere il processo prima che si formi il cancro
L’eliminazione dell’Helicobacter pylori rimane una delle strategie più efficaci per ridurre il rischio di cancro allo stomaco.
“Le persone con un rischio maggiore, ad esempio a causa di una storia familiare di cancro allo stomaco, di sintomi o di un’infezione nota, dovrebbero essere sottoposte a un test per la ricerca del batterio intestinale e, se il test risulta positivo, trattate con antibiotici”, afferma Sigal. “È una procedura semplice e ha dimostrato di ridurre il rischio di cancro allo stomaco. Questo perché elimina l’irritazione persistente dei tessuti che mantiene in moto la catena di cambiamenti che causano la malattia“.
L’eradicazione del batterio non sempre riporta la mucosa gastrica al suo stato originale. In alcuni pazienti, il tessuto sembra rimanere riprogrammato anche dopo la scomparsa dell’infezione, lasciando un rischio residuo di cancro.
Questo problema ha spinto l’équipe della Charité a cercare marcatori molecolari in grado di identificare le persone il cui tessuto gastrico ha già intrapreso un percorso precanceroso.
“Per identificare in modo affidabile questi individui, stiamo attualmente sviluppando dei marcatori in grado di rilevare, nei campioni di tessuto mucosale, se il tessuto è in procinto di diventare precanceroso”, afferma Sigal. “Inoltre, ora comprendiamo le singole fasi del processo e, di conseguenza, i potenziali bersagli per i farmaci”.
Un nuovo bersaglio nel percorso infiammatorio
Un possibile intervento potrebbe essere quello di bloccare la risposta delle cellule del tessuto connettivo all’interleuchina-1β. Se queste cellule non reagissero più al segnale infiammatorio, si potrebbero prevenire le conseguenti alterazioni della mucosa gastrica.
Precedenti studi sulla popolazione offrono un supporto indiretto all’ipotesi di intervenire sulle vie infiammatorie. L’uso regolare di alcuni comuni farmaci antinfiammatori è stato associato a un minor rischio di tumori gastrointestinali. Questi farmaci possono inibire la COX-2, un enzima che partecipa alla rete di segnalazione recentemente descritta.
Prevenzione prima che esista un tumore
La maggior parte dei programmi di prevenzione e screening del cancro si concentra sull’individuazione della malattia in fase precoce. Il gruppo di Sigal sta studiando una finestra temporale ancora più precoce, quando il tessuto ha iniziato a trasformarsi in una fase precancerosa, ma non si è ancora sviluppato alcun tumore.
Charité sta istituendo una Clinica per la Prevenzione del Cancro al fine di studiare e monitorare le persone ad alto rischio di cancro allo stomaco. I ricercatori che collaborano con l’ImmunoPreCept Cluster of Excellence intendono utilizzare campioni di tessuto prelevati da questi pazienti per definire meglio le fasi molecolari che precedono il cancro.
“Sebbene ora sappiamo che il cancro può essere prevenuto se si interviene tempestivamente, resta da vedere se un tessuto che è già stato riprogrammato possa tornare al suo stato normale”, afferma Sigal.
Riferimento: Nature Communications