Immagine: l‘immagine mostra le cellule cancerose del midollo osseo di topo, generate dalla proteina mutante AE, che si trova a 15 per cento dei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta. Utilizzando AE come un punto di ingresso, i ricercatori hanno scoperto un’altra proteina che induce cambiamenti simili nel gene attivazione.
Credit: Laboratorio di Biochimica e Biologia Molecolare presso la Rockefeller University
Nuove opzioni di trattamento sono assolutamente indispensabili per la cura della leucemia mieloide acuta, una forma relativamente rara di cancro. La malignità della malattia inizia nel midollo osseo e da lì può diffondersi rapidamente al flusso sanguigno, privando il corpo dei globuli essenziali per il trasportano ossigeno e per combattere infezioni.
Ora, nuovo lavoro di un team guidato da ricercatori della Rockefeller University ha rivelato una potenziale debolezza genetica della malattia, offrendo informazioni sui meccanismi molecolari alla base della leucemia mieloide acuta e suggerendo un nuovo obiettivo per lo sviluppo di farmaci.
In precedenza, i ricercatori hanno identificato una serie di mutazioni associate alla condizione, tra cui un riarrangiamento del DNA trovato in circa il 15 per cento dei pazienti. La proteina legante il DNA anormale-prodotta come risultato di questa mutazione assume completamente nuove funzioni, alterando drammaticamente una serie di geni che sono attivati in una cellula, per promuovere il cancro. Ma come la mutazione influisce su questi cambiamenti è rimasto un misterioso.
Nel loro nuovo lavoro, pubblicato il 21 ottobre in Genes and Development, i ricercatori descrivono come hanno identificato il meccanismo molecolare alla base dell’attivazione di questo gene.
I ricercatori, guidati da Robert G. Roeder, Arnold e Mabel Beckman, Professore di Biochimica e Biologia Molecolare e Direttore del Laboratorio della Rockefeller, hanno iniziato la ricerca di proteine che interagiscono con la proteina mutante, conosciuta come AE, prodotta da un riarrangiamento del DNA. Hanno identificato un enzima chiamato JMJD1C che rimuove i tag chimici, detti gruppi metilici, da istoni, che sono proteine contenute nel cromosomi. Questi tag servono come segni repressivi che indicano che i geni nella regione associata, devono essere spenti.
Per indagare il rapporto tra JMJD1C e AE, il team ha esplorato gli effetti più ampi della rimozione di JMJD1C.
“Abbiamo riscontrato che numerosi geni sono stati sotto-regolati in caso di perdita di JMJD1C e il set si sovrappone in modo significativo ai i geni che normalmente vengono attivati da AE”, spiega il primo autore Mo Chen, un postdoc nel laboratorio di Roeder.
La perdita di espressione genica risulta avere conseguenze drammatiche per la malattia. Il team ha scoperto che le cellule della leucemia mieloide acuta sono assuefatei alla presenza di JMJD1C e senza di esso non possono sopravvivere. “In effetti, queste cellule sono molto sensibili all’ esaurimento di JMJD1C che porta ad un aumento dell’ apoptosi”, dice Chen.
Il team ha confermato che JMJD1C interagisce con AE e ha dimostrato che l’enzima è necessario ad AE per esercitare i suoi effetti promotori del cancro.
Ma i ricercatori hanno anche scoperto che JMJD1C gioca un ruolo ancora più ampio nella leucemia mieloide acuta, oltre alla sua interazione con AE.
“Siamo stati molto sorpresi di scoprire che JMJD1C è necessario per la proliferazione di altre linee cellulari nella leucemia mieloide acuta, prive di AE, così abbiamo cercato altre proteine che potevano essere responsabili della dipendenza da JMJD1C”, spiega Chen.
Il team ha scoperto almeno altre due proteine che possono reclutare JMJD1C nelle cellule malate, alimentando lo sviluppo della leucemia.
Questi risultati suggeriscono che JMJD1C può giocare un ruolo generale di promozione della crescita delle cellule nelle leucemie mieloidi e secondo i ricercatori, è un bersaglio ideale per lo sviluppo di nuovi farmaci.
Esistono già piccole molecole che inibiscono questa classe di enzimi. “Il nostro lavoro faciliterà lo sviluppo di inibitori selettivi di JMJD1C, che è un obiettivo terapeutico promettente per più tipi di leucemia”, conclude Roeder.
Fonte: http://newswire.rockefeller.edu/2015/10/21/researchers-identify-potential-new-leukemia-drug-target/
