Individuata nuova molecola efficace per il trattamento dell’ Alzheimer e della sindrome di Dravet

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Immagine, Jorge Palop e Keran Ma stanno collaborando con Jesse Hanson di Genentech per sviluppare terapie per il morbo di Alzheimer e la sindrome di Dravet. Credito: Lauren Bayless, Gladstone Institutes

I ricercatori di Gladstone, in collaborazione con Genentech, un membro del gruppo Roche, hanno dimostrato l’efficacia terapeutica di un nuovo farmaco sperimentale nei modelli murini di malattia di Alzheimer e di una rara forma genetica di epilessia nota come sindrome di Dravet.

La piccola molecola aumenta l’attività di un sottoinsieme di recettori dei neurotrasmettitori (NMDA) che si trovano nelle sinapsi, i punti di connessione tra i neuroni. Questi recettori sono noti per supportare la cognizione e la memoria migliorando la comunicazione tra i neuroni. La nuova ricerca mostra che il potenziamento dell’attività dei recettori sinaptici NMDA aiuta a ripristinare i ritmi del cervello a schemi normali e migliora la memoria.

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“Prima d’ora, non avevamo gli strumenti per migliorare i recettori NMDA sinaptici “, ha affermato il ricercatore associato Gladstone Jorge Palop, Ph.D., autore senior dello studio che è stato pubblicato sulla rivista Cell Reports.” Ora, la capacità di colpire specificamente questi recettori apre molte nuove possibilità per il trattamento dei disturbi cognitivi “.

“Questa è la prima volta che abbiamo esplorato cosa fa questo tipo di farmaco sperimentale nei modelli animali”, ha dichiarato Jesse Hanson, scienziato della Genentech e autore principale del documento. “È stato molto gratificante vedere un suo effetto sull’attività elettrica del cervello e sul comportamento degli animali”.

L’attività anormale dei recettori NMDA è stata a lungo implicata nei disturbi neuropsichiatrici, epilettici e neurodegenerativi. Ma i composti utilizzati in precedenza per alterare la funzione del recettore NMDA funzionavano legandosi a tutti i sottotipi dei recettori NMDA e bloccando completamente i recettori o mettendoli in uno stato permanentemente attivo. I ricercatori hanno teorizzato che la modulazione dei recettori solo nelle sinapsi attive può aiutare diverse malattie cognitive potenziando la funzione sinaptica e aumentando la comunicazione neuronale.

Nel 2016, i ricercatori di Genentech hanno segnalato per la prima volta lo sviluppo di una nuova classe di farmaci sperimentali che si legavano selettivamente a un sottotipo di recettori NMDA, quelli trovati solo nelle sinapsi. Il nuovo farmaco era anche unico, poiché invece di attivare direttamente i recettori, amplificava i segnali dei recettori principalmente quando erano coinvolti dai neurotrasmettitori, i prodotti chimici che i neuroni usano per comunicare tra loro.

Questi composti migliorano l’attività naturale nelle sinapsi, piuttosto che accendere i recettori per tutto il tempo”, ha affermato Keran Ma, scienziato dello staff di Gladstone e co-primo autore dell’articolo. “Pertanto, le sinapsi attive sono potenziate in un modo più fisiologicamente rilevante”.

I ricercatori di Gladstone e Genentech si sono uniti per testare l’effetto di uno dei nuovi farmaci sperimentali, GNE-0723, su modelli murini di morbo di Alzheimer e sindrome di Dravet. Nell’ articolo, i ricercatori riportano che GNE-0723 ha ridotto un tipo di attività cerebrale chiamata oscillazioni a bassa frequenza. Queste oscillazioni si verificano naturalmente anche nelle persone sane, ma sono più importanti nella malattia di Alzheimer e nella sindrome di Dravet e possono essere associate all’attività epilettica del cervello che può contribuire a compromettere la cognizione e la perdita di memoria.

Quando i ricercatori hanno trattato i topi che simulavano la malattia di Alzheimer o la sindrome di Dravet con GNE-0723, le oscillazioni a bassa frequenza sono tornate ai livelli osservati nei topi di controllo sani e l’attività epilettica è cessata.

“Ciò che abbiamo visto dopo il trattamento sono stati i cambiamenti a livello cerebrale nell’attività neurale che spostano il cervello verso uno stato più attivo che facilita l’apprendimento e la memoria”, ha detto Palop, che è anche Professore associato di neurologia presso l’UC San Francisco.

Inoltre, dopo che i topi malati sono stati trattati con il farmaco sperimentale per diverse settimane, hanno ottenuto risultati migliori nei test di apprendimento e di memoria rispetto agli animali non trattati: entrambi hanno imparato più velocemente e hanno conservato i ricordi più a lungo.
Due diversi tipi di cellule cerebrali – interneuroni e cellule eccitatorie – hanno recettori NMDA e studi futuri affronteranno quale tipo di cellula è responsabile degli effetti benefici di GNE-0723.
Alla Genentech, Hanson ha anche spiegato che sono necessarie ulteriori ricerche per capire come questa classe di farmaci sperimentali influenzi la funzione cerebrale. “Per ora, ci concentriamo sull’utilizzo di GNE-0723 come strumento di ricerca per imparare cosa succede quando si migliorano i recettori NMDA”, ha detto Hanson. “Questo è un potente strumento per comprendere sia la biologia di base che i meccanismi della malattia”.
L’articolo, “GluN2A NMDA receptor enhancement improves brain oscillations, synchrony, and cognitive deficits in Dravet syndrome and Alzheimer’s disease models”, è stato pubblicato dalla rivista Cell Reports il 14 gennaio 2020.