Leucemia mieloide acuta: un vaccino solido per tumori liquidi

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La leucemia mieloide acuta (LMA) è un tumore del sangue mortale che ha origine nel midollo osseo e uccide la maggior parte delle sue vittime entro cinque anni.
La chemioterapia è il trattamento standard per la leucemia mieloide acuta da oltre 40 anni e, sebbene spesso causi la remissione del cancro, raramente elimina completamente le cellule cancerose, che portano quindi alla recidiva della malattia in quasi la metà dei pazienti trattati. I trattamenti aggressivi post-remissione, come la chemioterapia ad alte dosi o i trapianti di midollo osseo, possono ridurre la possibilità di recidiva, ma molti pazienti con LMA non sono abbastanza sani da tollerarli.
Ora, un nuovo studio presenta un trattamento alternativo che ha il potenziale per eliminare completamente le cellule della LMA: un vaccino iniettabile a base di biomateriale che, combinato con la chemioterapia standard, ha indotto un recupero completo e duraturo dall’immunità contro la LMA nei topi.
Lo studio è stato condotto da ricercatori del Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering di Harvard, John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS) e Stem Cell Institute (SCI) ed è pubblicato su Nature Biomedical Engineering.
In precedenza abbiamo sviluppato vaccini contro i tumori solidi ed eravamo curiosi di vedere se questa tecnologia sarebbe stata efficace anche nel trattamento di un tumore del sangue come la LMA”, ha dichiarato il co-primo autore dello studio Nisarg Shah, Ph.D., ex post dottorato nel laboratorio del membro della Facoltà di Wyss Core David Mooney, Ph.D. che ora è Professore associato presso l’Università della California, San Diego. “I risultati promettenti della combinazione di questo vaccino con la chemioterapia possono tradursi in vaccini umani che possono essere personalizzati, ma offrono praticità immediata”.

Un criogel furbo

Come altri vaccini, il vaccino per la LMA “insegna” al sistema immunitario del corpo a riconoscere un invasore straniero (in questo caso, le cellule tumorali LMA) in modo che possa innescare un attacco efficace quando appare quell’invasore. Mentre i vaccini tradizionali sono tipicamente liquidi, questo vaccino è un piccolo scaffold “criogel” a forma di disco fatto principalmente di due materiali – polietilenglicole e alginato – che sono stati reticolati insieme per formare una matrice. Due sostanze chimiche (GM-CSF e CpG-ODN) sono incorporate nell’impalcatura per attirare le cellule dendritiche del corpo e attivarle, insieme agli antigeni specifici delle cellule LMA (o contenuto di cellule LMA morte o un peptide dalla proteina WT-1). Le cellule dendritiche attivate assorbono gli antigeni dal sito del vaccino e li presentano alle cellule T, innescandoli per cercare e distruggere le cellule LMA e, si spera, pattugliare il corpo a lungo termine per distruggere qualsiasi ricorrenza della malattia.

Per verificare se il vaccino ha efficacemente attivato il sistema immunitario per attaccare le cellule della LMA, il team lo ha iniettato sotto la pelle di topi sani e ha visto che ha provocato un numero molto più elevato di cellule T attivate quando il contenuto delle cellule LMA o WT-1 è stato usato come antigene, rispetto ai topi che hanno ricevuto le sostanze chimiche attivanti tramite un’iniezione di vaccino tradizionale o un ponteggio “vuoto” senza sostanze chimiche.

I ricercatori hanno quindi iniettato i topi con cellule LMA che esprimono WT-1 per imitare lo sviluppo iniziale della malattia. I topi che hanno ricevuto il vaccino tradizionale o con un’impalcatura “vuota” ( il reticolato del vaccino che contiene le due sostanze chimiche)  hanno ceduto alla malattia entro 60 giorni, mentre quelli che hanno ricevuto il vaccino sono sopravvissuti. I sopravvissuti sono stati quindi iniettati nuovamente con una seconda dose di cellule LMA dopo 100 giorni e non hanno mostrato segni di malattia, dimostrando che il vaccino li ha protetti con successo dalla recidiva.

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Poiché la LMA ha origine nel midollo osseo e le cellule cancerose possono “nascondersi” lì per sfuggire al trattamento chemioterapico, il team ha analizzato il midollo osseo dei topi. Ha trovato un gran numero di cellule T attive e nessuna traccia di cellule LMA nel midollo dei topi vaccinati con il nuovo vaccino. Quando i ricercatori hanno trapiantato il midollo osseo da quei topi in topi sani che sono stati poi iniettati con le cellule LMA, tutti i soggetti sottoposti a trapianto sono sopravvissuti mentre un gruppo di controllo di topi non trattati, ha ceduto alla LMA entro 30 giorni, indicando che la protezione immunitaria contro la LMA era sostenuta e trasferibile.

Ma quando i ricercatori hanno iniziato ad armeggiare con i componenti del vaccino per indagare sul perché funzionasse così bene, hanno visto qualcosa di completamente inaspettato: i vaccini che non contenevano antigene LMA erano altrettanto efficaci nel fornire protezione quanto i vaccini contenenti il ​​contenuto di cellule LMA o WT -1 peptide.

Siamo rimasti decisamente sorpresi e non ci aspettavamo davvero questo risultato, perché inizialmente pensavamo che includere l’antigene nel vaccino fosse fondamentale. Questo ci ha portato ad alcune strade di ricerca che in precedenza non avevamo considerato per cercare di capire cosa stesse succedendo”, ha spiegato il co-primo autore Alex Najibi, ricercatore del laboratorio di Mooney. “Abbiamo scoperto che le cellule LMA in realtà entrano nel tempo, proprio dove le cellule dendritiche sono già concentrate e attivate. Quando la chemio provoca la morte di un gran numero di cellule LMA, le cellule dendritiche possono raccogliere i loro resti come antigeni e generare un segnale forte per attivare le cellule T contro la LMA”.

Per valutare ulteriormente l’efficacia del vaccino privo di antigeni e la sua combinazione con la chemioterapia, il team ha analizzato il midollo osseo dei topi con LMA che hanno ricevuto solo la combinazione o il vaccino privo di antigeni. I ricercatori hanno scoperto che il solo vaccino privo di antigene non ha ridotto efficacemente la quantità di cellule LMA nel midollo o aumentato il numero di cellule T attive, ma la terapia combinata ha raggiunto entrambi questi obiettivi. La combinazione ha anche causato un declino del numero di cellule T regolatorie (Tregs) nel midollo, che sopprimono la funzione immunitaria e si ritiene che siano una delle ragioni principali per cui le cellule LMA nel midollo possono eludere il rilevamento immunitario.

Il lavoro sul vaccino criogelico sta proseguendo lungo molteplici fili di indagine. Il team di Mooney sta esaminando come potrebbe essere combinato con la tecnologia di sequenziamento per identificare antigeni specifici per il cancro di un singolo paziente e creare un vaccino altamente personalizzato e anche esplorare potenziali sinergie con le cellule T.  Altri membri del laboratorio stanno studiando vaccini privi di antigeni nel contesto del carcinoma mammario, oltre a studiare ulteriormente la risposta osservata nella LMA. “Siamo molto entusiasti delle prestazioni del nostro vaccino contro la Leucemia mieloide acuta, perché potrebbe finalmente fornire una sopravvivenza a lungo termine e senza ricadute ai pazienti e potrebbe “ripulire” le cellule LMA residue nel midollo osseo a seguito di un trapianto di cellule staminali, oppure potrebbe essere utilizzato nei pazienti più anziani che non tollerano né i trapianti né la chemioterapia ad alte dosi “, ha affermato Mooney, del Wyss Institute dell’Università di Harvard.

Fonte, Nature Biomed Eng