Nuove importanti informazioni sulla neurogenesi nel morbo di Alzheimer

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Immagine, Credit: Yale University

Recentemente, uno studio condotto dalla Yale School of Medicine ha suggerito che fornire al cervello nuovi neuroni potrebbe contrastare la malattia di Alzheimer (AD). Questa idea provocatoria richiede ulteriori test in modelli sperimentali in cui si potrebbero studiare le basi molecolari della rigenerazione neuronale nella malattia indotta. In precedenza i ricercatori hanno scoperto che il pesce zebra stimola la plasticità e la neurogenesi delle cellule staminali neurali (NSC) in AD e potrebbe aiutare a comprendere i meccanismi da sfruttare per lo sviluppo di nuovi neuroni nei cervelli dei mammiferi malati.

Eseguendo la trascrittomica a singola cellula, i ricercatori hanno scoperto che  l’interleuchina-4 (IL4) indotta dalla tossicità amiloide promuove la proliferazione e la neurogenesi delle cellule staminali neurali (NSC), sopprimendo il metabolismo del triptofano e riducendo la produzione di serotonina.

La proliferazione delle NSC è stata soppressa dalla serotonina attraverso la down-regolazione dell’espressione del fattore neurotrofico (BDNF) derivato dal cervello nei neuroni periventricolari sensibili alla serotonina. BDNF migliora la plasticità e la neurogenesi delle NSC attraverso il recettore A (NGFRA) del fattore di crescita nervoso / fattore di potenziamento della catena leggera kappa delle cellule B attivate (NFkB) che segnala nei pesci zebra, ma non nei roditori.

Collettivamente, i risultati dello studio suggeriscono una complessa interazione neurone-glia che regola la neurogenesi rigenerativa in condizioni di Alzheimer nel pesce zebra.

“I nostri risultati”, spiegano i ricercatori, “identificano un meccanismo di circuito regolatorio  insolito che coinvolge intermedi neuronali per la plasticità delle NSC nel cervello del pesce zebra in condizioni di AD. Questo meccanismo comporta l’effetto soppressivo della serotonina sui neuroni periventricolari che esprimono bdnf  che regola direttamente un sottoinsieme di NSC che esprimono il recettore ngfra di  BDNF. IL4 indotta dall’amiloide sopprime la produzione serotoninergica iniziale e quindi potenzia l’espressione di bdnf e la proliferazione delle cellule staminali.

La serotonina influenza la neurogenesi, la proliferazione delle cellule staminali e il normale funzionamento dei circuiti neurali; tuttavia, i suoi effetti sulle NSC e neurogenesi sono controversi. Nello zebrafish, la serotonina influenza positivamente la proliferazione delle NSC nel mesencefalo, ma non nell’ipotalamo e promuove la rigenerazione dei motoneuroni spinali. Sebbene l’esaurimento della serotonina riduca l’esito neurogenico  nei ratti adulti, livelli elevati di serotonina nei topi carenti del trasportatore della serotonina (SERT) non hanno influenzato la proliferazione e la neurogenesi delle NSC. Nei progenitori mesencefalici e ippocampali del cervello di topo, l’inibizione dei recettori della serotonina o la soppressione degli enzimi produttori di serotonina per generare fenotipi iposerotoninergici ha avuto effetti positivi sulla neurogenesi accertando un ruolo negativo della serotonina sulla plasticità delle NSC. Questi risultati indicano che gli effetti della serotonina sulle NSC dipendono dal contesto e possono passare attraverso meccanismi intermedi di segnalazione secondaria, che supportano i nostri risultati. Inoltre, nella maggior parte degli studi, i recettori specifici per la serotonina non sono stati studiati nelle NSC; pertanto, il nostro studio fornisce una delineazione dettagliata delle cascate di segnalazione che collegano l’input serotoninergico alla regolazione della proliferazione delle cellule staminali tramite intermedi di BDNF.

L’interazione tra serotonina e BDNF è parzialmente compresa. Nei disturbi legati allo stress, l’esaurimento della serotonina riduce i livelli cerebrali di BDNF. Al contrario, il topo iposerotoninergico ( Tph2 – / – o Pet1 – / -) ha mostrato livelli aumentati di BDNF nell’ippocampo e nella corteccia prefrontale e gli esseri umani con deficit di SERT (iperserotonina) hanno ridotto la disponibilità di BDNF che migliora la proliferazione e la neurogenesi delle NSC.

I nostri risultati supportano il ruolo negativo della serotonina sulla segnalazione BDNF e la plasticità delle NSC.

Gli effetti di BDNF nell’Alzheimer sono principalmente sulla sopravvivenza neuronale piuttosto che sulla neurogenesi o sulla plasticità delle NSC. Sebbene l’espressione di BDNF sia correlata con un aumento della sopravvivenza neuronale e possa avere un impatto positivo sull’aumentata neurogenesi dell’ippocampo e sul miglior funzionamento cognitivo, diversi studi hanno dimostrato che questi effetti non sono direttamente correlati all’aumentata neurogenesi. Infatti, in un recente studio, nel modello di topi 5X-FAD AD, l’aumento della neurogenesi adulta e il trattamento simultaneo BDNF aumentano la produzione cognitiva, ma la neurogenesi adulta o il solo BDNF non sono sufficienti per farlo. Nel pesce zebra, a differenza dei mammiferi, il BDNF regola direttamente la plasticità e la neurogenesi delle NSC. I nostri risultati nei topi APP / PS1dE9 hanno anche supportato i risultati e indicano che il pesce zebra ha un’abilità intrinseca e naturale per dare il via alla proliferazione e alla neurogenesi del NSC, che potrebbe insegnarci come modulare i cervelli dei mammiferi per iniziare la “rigenerazione” di neuroni persi nell’Alzheimer.

L’espressione di BDNF è abbondante nei cervelli dei mammiferi e il suo recettore principale è TrkB / Ntrk2  che è principalmente espresso nei neuroni nella corteccia, nonché in alcuni astrociti e microglia come determinato dal sequenziamento di singole cellule. BDNF ha anche affinità di legame con il recettore p75, che è principalmente espresso dai neuroni nei mammiferi. Tuttavia, nel pesce zebra, ngfra era prevalentemente espresso nelle NSC ed era responsabile della plasticità delle NSC. Le cellule gliali del pesce zebra hanno risposto al BDNF tramite il recettore ngfra e hanno attivato la proliferazione e la neurogenesi; mentre le cellule gliali del topo hanno risposto al BDNF mediante astrogliosi reattiva e microgliosi. Pertanto, i nostri risultati suggeriscono anche che l’attività di BDNF potrebbe essere specializzata in distinti percorsi di segnalazione dei recettori nel cervello dei vertebrati. Ad esempio, la segnalazione BDNF-NGFRA potrebbe essere un fattore alla base della natura rigenerativa e plastica degli NSC negli organismi rigeneranti come il pesce zebra ma non negli organismi non rigeneranti come i mammiferi, in cui BDNF agisce principalmente attraverso la segnalazione TrkB / Ntrk2.

Ulteriori studi su questo meccanismo regolatorio in altri organismi rigeneratori sarebbero utili per verificare la nostra ipotesi. Inoltre, indurre l’espressione di ngfra nelle popolazioni di cellule staminali nel cervello dei mammiferi potrebbe essere un modo potenziale per imporre la plasticità neurogena agli astrociti in condizioni di Alzheimer.

Proponiamo che il pesce zebra possa essere utilizzato per affrontare le questioni relative alla neurogenesi in condizioni di malattia e potrebbe servire come utile modello sperimentale per studiare i meccanismi molecolari della plasticità delle NSC”.

Fonte, PLOS Biology