Immagine, utilizzando cellule tumorali umane, campioni di cancro e sangue da pazienti oncologici, i ricercatori della Johns Hopkins Medicine hanno scoperto il ruolo di un neurotrasmettitore nella diffusione dei tumori aggressivi. I neurotrasmettitori sono “messaggeri” chimici che trasmettono impulsi dai neuroni ad altre cellule bersaglio. Credito: Anne Le.
Utilizzando cellule tumorali umane, campioni di cancro e sangue da pazienti oncologici, i ricercatori della Johns Hopkins Medicine hanno scoperto il ruolo di un neurotrasmettitore nella diffusione dei tumori aggressivi. I neurotrasmettitori sono “messaggeri” chimici che trasmettono impulsi dai neuroni ad altre cellule bersaglio.
Il lavoro, descritto nel numero del 9 aprile della rivista Cell Reports, ha scoperto che questo neurotrasmettitore, chiamato N-acetil-aspartil- glutammato(NAAG) è più abbondante nei tumori con una tendenza a crescere e diffondersi rapidamente o i cosiddetti tumori di grado più elevato, rispetto ai tumori di grado inferiore e può essere considerato un potenziale marker per la progressione o la regressione del tumore durante la terapia del cancro, secondo i ricercatori.
Gli esperimenti hanno anche dimostrato che NAAG è una fonte di glutammato, una sostanza chimica che le cellule tumorali utilizzare come elementi costitutivi per sopravvivere, nei tumori che esprimono un enzima chiamato glutammato carbossipeptidasi II (GCPII). Il gruppo ha anche scoperto che impedire l’uso di GCPII attivo utilizzando un farmaco chiamato 2-PMPA per il trattamento di tumori ovarici umani impiantati nelle ovaie dei topi, riduce il tumore e le concentrazioni di glutammato. I ricercatori hanno notato che il target sia di GCPII che della glutaminasi, l’enzima che converte la glutammina e il glutammato, ha provocato una riduzione sostanziale dei tumori del pancreas derivati da pazienti, poiché ha attaccato la produzione di glutammato sia dalla glutammina che da NAAG.
“Il nostro studio suggerisce che NAAG funge da serbatoio importante per fornire il glutammato alle cellule tumorali attraverso GCPII, quando la produzione di glutammato da altre fonti è limitata“, dice l’autrice Anne Le, Professore associato di patologia e oncologia presso la Johns Hopkins. L’inibitore dI GCPII è risultato essere ben tollerato negli studi clinici per il dolore, quindi dovremmo essere in grado di trasferirlo rapidamente in studi clinici per la terapia del cancro”.
La ricercatrice e colleghi del suo laboratorio sul metabolismo del cancro hanno condotto diversi esperimenti per studiare NAAG. Per prima cosa hanno usato una tecnica chiamata spettroscopia di massa per misurare i prodotti di degradazione prodotti dalla glutammina aminoacidica, trovando che la produzione di NAAG è più abbondante nelle cellule umane avanzate di linfoma di Burkitt trasformate dal gene del cancro MYC rispetto a quelle non trasformate da MYC. I ricercatori hanno anche trovato NAAG più abbondante nelle cellule tumorali ovariche umane ad alto grado rispetto ai tumori ovarici primari umani e in concentrazioni costantemente più elevate nei campioni di pazienti con tumori cerebrali di glioblastoma rispetto ai tumori cerebrali meningioma a crescita lenta.
I l team di Le ha quindi cercato di vedere se i livelli generali di NAAG nei pazienti umani fossero correlati ai gradi dei loro tumori. Misurando le concentrazioni di NAAG in campioni di plasma sanguigno da pazienti con tumore cerebrale, i ricercatori hanno rilevato concentrazioni NAAG significativamente più elevate nei campioni di pazienti affetti da glioblastoma multiforme, il tumore cerebrale più aggressivo, rispetto ai pazienti con gliomi o meningiomi.
Usando il modello di linfoma umano Burkitt nei topi, i ricercatori hanno anche scoperto che i livelli di NAAG aumentavano e diminuivano in risposta alla crescita e alla regressione del tumore.
“Insieme, questi risultati collegano fortemente le concentrazioni plasmatiche di NAAG con i tassi di crescita del tumore e suggeriscono che le misurazioni di NAAG nel sangue periferico dovrebbero essere ulteriormente esplorate per il monitoraggio tempestivo della crescita del tumore durante il trattamento del cancro“, afferma Le. “Questi risultati non rendono NAAG un potenziale marker diagnostico, ma un marker prognostico, un modo potenzialmente valido per valutazioni non invasive della progressione del tumore“.
Precedenti studi diretti da Le e descritti nel 2012 sulla rivista Metabolismo cellulare e nel 2016 nel giornale I procedimenti della National Academy of Sciences, hanno scoperto che il metabolismo della glutammina svolge un ruolo importante nella crescita del cancro.
“Sette anni fa, abbiamo scoperto che la glutammina era un grosso problema nel metabolismo del cancro e l’inibizione della conversione della glutamina al glutammato era l’obiettivo giusto per frenare la crescita del cancro“, afferma Le. “Si scopre ora che questo è corretto, ma non è abbastanza, perché le cellule tumorali hanno un altro modo per produrre il glutammato attraverso questo serbatoio nascosto e mirare a entrambi i percorsi potrebbe migliorare i trattamenti per il cancro”, aggiunge.
Le avverte che questi risultati sono applicabili solo ai tumori che esprimono GCPII. “Per i tumori GCPII-negativi, NAAG potrebbe assumere un altro ruolo e promuovere la crescita delle cellule tumorali attraverso un percorso alternativo”.
Fonte, Cell Reports, 2019
