HomeSaluteGlioblastoma: nuova strategia per il trattamento

Glioblastoma: nuova strategia per il trattamento

(Glioblastoma-Immagine Creditr Public Domain).

I ricercatori del Fralin Biomedical Research Institute della Virginia Tech presso il VTC  hanno sviluppato un incoraggiante approccio su tre fronti al trattamento del glioblastoma, un tumore cerebrale aggressivo con un tempo medio di sopravvivenza di circa 15 mesi. I loro risultati  sono stati pubblicati su Oncogenesis.

“Utilizzando una strategia terapeutica combinata, abbiamo creato un approccio promettente per combattere la chemioresistenza in questo cancro al cervello letale”, ha affermato  Zhi Sheng, assistente Professore presso il Fralin Biomedical Research Institute, che ha condotto lo studio.

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Il glioblastoma spesso resiste alle chemioterapie di prima linea, incluso Temozolomide, un farmaco che danneggia il DNA e innesca la morte delle cellule tumorali. Quasi la metà dei pazienti con glioblastoma resiste al trattamento producendo un enzima riparatore del DNA, MGMT, ma fino a poco tempo non era chiaro il motivo per cui Temozolomide non funzionava per i pazienti privi dell’enzima MGMT.

Il team di ricerca di Sheng ha utilizzato linee cellulari di glioblastoma e cellule primarie  di glioblastoma derivate da campioni di tumore del paziente  per scoprire che l’inibizione di due proteine ​​specifiche quando combinata con Temozolomide, ha prodotto un’efficace “terapia combinata tripla” che ha superato la chemioresistenza. Questi risultati potrebbero ritardare significativamente la recidiva del tumore derivante dalla chemioresistenza e prolungare la sopravvivenza nei pazienti con glioblastoma, secondo Sheng.

Il nuovo studio, in combinazione con lo studio Sheng Lab del 2015 pubblicato su Cancer Research, è il primo a descrivere una specifica proteina e le sue interazioni enzimatiche con molecole di segnalazione che guidano la crescita del tumore che possono essere alla base della resistenza alla chemioterapia nei glioblastomi che non esprimono il DNA -proteina riparatrice MGMT– nonché un nuovo approccio terapeutico.

“Sono necessari ulteriori studi, ma questo potrebbe essere il kill switch per il glioblastoma che stavamo cercando: un potenziale modo per prolungare il tempo di sopravvivenza al cancro con un forte potenziale traslazionale“, ha affermato Robert Gourdie , co-autore dello studio, del Commonwealth Research ed eminente studioso nella ricerca sulla medicina riparativa del cuore e Direttore del  Center for Vascular and Heart Research  presso l’istituto.

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Vedi anche:Glioblastoma: quali pazienti risponderanno all’immunoterapia?

In studi precedenti sui gliomi, l’aumento dei livelli della proteina connessina 43 ha soppresso la crescita del tumore. Ma nei glioblastomi più aggressivi, il team di ricerca di Sheng ha precedentemente dimostrato che più connessina-43 promuove inversamente la crescita del cancro e la chemioresistenza.

Un decennio fa, Gourdie e il suo laboratorio hanno sviluppato la molecola mirata alla connessina 43, alphaCT1. Successivamente, i ricercatori hanno scoperto gli effetti utili del peptide sulla guarigione delle ferite con l’ex collaboratore post-dottorato, Gautam Ghatnekar. Insieme hanno formato una società biofarmaceutica, FirstString Research, per portare il farmaco verso i test clinici e sul mercato.

I ricercatori hanno descritto gli effetti positivi dell’inibizione dell’attività della connessina 43 nel loro  studio del 2015. Hanno trovato l’obiettivo giusto, ma i loro studi su modelli canini di glioma hanno rivelato difficoltà nella somministrazione di dosi efficaci di alphaCT1 ai tumori cerebrali in questi animali da compagnia.

Nel nuovo studio, Sheng e i suoi colleghi hanno identificato altri bersagli enzimatici che completano la molecola alphaCT1, con un approccio combinatorio potenzialmente più efficace.

“Per me, la scoperta più importante di questo studio è che abbiamo scoperto che la connessina 43 si lega selettivamente alla proteina PIK3CB/p110beta, consentendo ad alcune cellule di glioblastoma di acquisire tratti chemioresistenti“, ha detto Sheng.

Precedenti ricerche sul cancro hanno dimostrato che una specifica via di segnalazione – PI3K/Akt controllata dall’enzima PIK3CB/p110beta – è difettosa nei tumori aggressivi. Sebbene questo percorso sia ben descritto in letteratura, Sheng e colleghi sono i primi a identificare il ruolo della connessina 43 nell’attivarla.

Il team di Sheng ha utilizzato due molecole che bloccavano le reazioni chimiche a valle, frenando la produzione di Akt, una proteina chinasi chiave di cui le cellule tumorali hanno bisogno per metabolizzare il cibo, muoversi, proliferare e sopravvivere.

Per la prima volta, Sheng e il suo gruppo di ricerca hanno identificato il ruolo della connessina 43 nell’attivazione della via di segnalazione PI3K/Akt che diventa difettosa nelle forme aggressive di cancro, compreso il glioblastoma. Hanno interrotto con successo questo percorso applicando alphaCT11 – una molecola agonista 43 della connessina – per legarsi selettivamente a PI3K, come mostrato sopra. Credito immagine: Sheng Lab / Virginia Tech

“Se riusciremo a tradurre questa scoperta, avremo la possibilità di superare la resistenza ai farmaci nei glioblastomi che esprimono alti livelli di connessina 43 e PIK3CB/p110beta, che rappresentano il 25% di tutti i casi”, ha detto Sheng.

Il primo autore dello studio, Kevin Pridham, è stato un collaboratore post-dottorato nel laboratorio di Sheng durante lo studio. 

Fonte: Virginia Tech

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