Adipociti e cancro-Immagine Credit Public Domain-
Le mutazioni del soppressore tumorale p53 non solo hanno un effetto di promozione della crescita sulle stesse cellule tumorali, ma influenzano anche le cellule nel microambiente del tumore. Gli scienziati del Centro tedesco per la ricerca sul cancro (DKFZ) e dell’Istituto Weizmann in Israele hanno ora dimostrato che le cellule di cancro al seno di topo con p53 mutato, riprogrammano le cellule adipose o adipociti. Le cellule adipose manipolate creano un microambiente infiammatorio, compromettendo la risposta immunitaria contro il tumore e favorendo così la crescita del cancro.
Nessun altro gene è mutato così frequentemente nei tumori umani come il gene del soppressore tumorale p53. In circa il 30% di tutti i casi di cancro al seno le cellule tumorali presentano mutazioni o perdite nel gene p53. Queste mutazioni limitano la capacità di p53 di agire come un “freno contro il cancro” e di prevenire lo sviluppo e la progressione del cancro.
Gli effetti delle mutazioni di p53 nelle cellule tumorali sono stati oggetto di ricerche approfondite. Tuttavia, la comprensione del fatto che le mutazioni di p53 nelle cellule tumorali possono influenzare anche le cellule nel microambiente del tumore e quindi favorire ulteriormente la crescita del cancro, sta crescendo solo lentamente.
Un team di ricercatori guidato da Almut Schulze del DKZF e Moshe Oren dell’Istituto Weizmann in Israele ha studiato gli effetti delle mutazioni di p53 nelle cellule del cancro al seno sulle cellule adipose, note come adipociti. Durante la progressione del cancro al seno, gli adipociti, uno dei principali tipi di cellule del tessuto mammario, subiscono una trasformazione. I risultati della ricerca indicano che ciò aumenta l’aggressività e la resistenza alla terapia delle cellule tumorali del seno circostanti.
Schulze e il team di Oren lo hanno ora dimostrato negli adipociti del tessuto mammario di topo: le proprietà di promozione del cancro degli adipociti sono potenziate quando le cellule del cancro al seno portano mutazioni p53.
I ricercatori hanno trattato gli adipociti immaturi con un terreno di coltura in cui erano precedentemente cresciute cellule di cancro al seno con o senza mutazioni di p53. Questo trattamento ha innescato profondi cambiamenti nel metabolismo e nell’attività genetica degli adipociti e ha aumentato la produzione di messaggeri proinfiammatori.
La maturazione degli adipociti è stata impedita, mentre le cellule adipose mature sono state riportate ad uno stadio immaturo. Questi effetti erano solo lievi dopo il trattamento di terreni di coltura cellulare provenienti da cellule di cancro al seno con p53 funzionante, ma erano molto evidenti nel caso di terreno proveniente da cellule tumorali con p53 mutato.
I ricercatori hanno poi trasferito nei topi cellule di cancro al seno con p53 mutato o funzionale insieme a cellule di grasso pretrattate e hanno confrontato i tumori risultanti. Con p53 mutato nelle cellule tumorali, il numero di cellule mieloidi immunosoppressive nel tumore aumentava. Le cellule immunitarie migranti trasportavano più PD-L1 sulla loro superficie, che agisce come un potente freno sulla difesa immunitaria dei tumori.
Un risultato particolarmente sorprendente è stato che le cellule di cancro al seno con alcune mutazioni di p53 sono state in grado di riprogrammare le cellule adipose precursori vicine, direttamente o indirettamente, per essere ancora più pro-infiammatorie rispetto alle cellule di cancro al seno che avevano perso completamente il soppressore del tumore p53.
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“I difetti di p53 nelle cellule del cancro al seno sembrano essere il motore centrale della riprogrammazione degli adipociti che promuove il tumore“, afferma Schulze, che ha condotto lo studio insieme a Oren. “Gli adipociti o cellule adipose sono una componente essenziale del tessuto mammario e possono, pertanto, avere un’enorme influenza sulla progressione del tumore. Una comprensione dettagliata dell’interazione tra le cellule tumorali p53-mutate e gli adipociti potrebbe quindi fornire nuovi indizi su come la progressione del tumore il cancro al seno può essere fermata“.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences.
