Epilessia-immagine Credit: Pixabay/CC0 Public Domain.
L’epilessia del lobo temporale, che provoca crisi ricorrenti e disfunzione cognitiva, è associata all’invecchiamento precoce delle cellule cerebrali.
Uun nuovo studio condotto dai ricercatori del Georgetown University Medical Center ha scoperto che questa forma di epilessia può essere curata nei topi eliminando geneticamente o farmacologicamente le cellule invecchiate, migliorando così la memoria e riducendo le crisi epilettiche, oltre a proteggere alcuni animali dallo sviluppo dell’epilessia.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Annals of Neurology.
Sfide attuali e speranze per il trattamento
“Un terzo delle persone affette da epilessia non riesce a liberarsi dalle crisi con i farmaci attuali”, afferma l’autore senior Patrick A. Forcelli, Ph.D., Professore e Presidente del Dipartimento di Farmacologia e Fisiologia della Georgetown School of Medicine e professore di Farmacologia Jerome H. Fleisch e Marlene L. Cohen. “La nostra speranza è che la senoterapia, che prevede l’uso di farmaci per rimuovere le cellule senescenti o invecchiate, possa potenzialmente ridurre al minimo la necessità di interventi chirurgici e/o migliorare i risultati dopo l’intervento“.
L’epilessia del lobo temporale (TLE) può essere causata da diversi fattori, tra cui lesioni cerebrali da trauma o ictus, infezioni come la meningite, tumori cerebrali, malformazioni dei vasi sanguigni e sindromi genetiche. La TLE è la forma più comune di epilessia farmacoresistente e colpisce circa il 40% dei pazienti affetti da questa condizione.
Risultati degli studi sugli esseri umani e sui topi
In una parte del loro studio, i ricercatori hanno esaminato in laboratorio tessuto cerebrale donato, rimosso chirurgicamente dai lobi temporali di alcuni pazienti. Hanno riscontrato un aumento di cinque volte delle cellule gliali senescenti nei casi di TLE umana rispetto al tessuto autoptico di persone sane. Le cellule gliali supportano e proteggono i neuroni, ma non producono impulsi elettrici neuronali.
Sulla base delle loro indagini sul tessuto cerebrale umano, i ricercatori hanno ipotizzato che potesse esserci un’abbondanza di cellule senescenti in un modello murino che imita la TLE. Infatti, entro due settimane dal danno iniziale che ha innescato la TLE nei topi, i ricercatori hanno riscontrato un aumento dei marcatori cellulari della senescenza sia a livello genico che proteico.
“Il trattamento per rimuovere le cellule invecchiate nei topi ha portato a una riduzione del 50% di queste cellule senescenti, ha normalizzato la loro capacità di orientarsi nei labirinti, ha ridotto le crisi epilettiche e ha protetto un terzo degli animali dall’epilessia”, spiegano gli autori.
Combinazione di farmaci e implicazioni cliniche
Il trattamento farmacologico testato sui topi era una combinazione di Dasatinib, una terapia mirata utilizzata per trattare la leucemia e quercetina, un flavonoide vegetale presente in frutta, verdura, tè e vino, che può agire come un potente antiossidante e avere proprietà antinfiammatorie. La combinazione dei due farmaci è stata ampiamente utilizzata per uccidere le cellule senescenti in una serie di malattie modellate in studi sugli animali.
I ricercatori hanno scelto questi farmaci anche perché sono già in fase iniziale di sperimentazione clinica per altre patologie. Forcelli osserva inoltre che, poiché il Dasatinib è approvato dalla FDA come trattamento per una forma di leucemia, i ricercatori ne conoscono già il profilo di sicurezza, il che significa un percorso potenzialmente più rapido verso la sperimentazione clinica sull’uomo.
Astratto
“L’aumentata vulnerabilità alle crisi epilettiche nell’invecchiamento è stata ampiamente documentata sia clinicamente che in vari modelli di invecchiamento nell’epilessia. Le crisi epilettiche possono esacerbare il declino cognitivo, già evidente nell’invecchiamento. Si ritiene che le cellule senescenti contribuiscano al deterioramento cognitivo nell’invecchiamento e la loro eliminazione con farmaci senolitici migliora la funzione cognitiva nei modelli animali. Non è ancora chiaro se le cellule senescenti rendano il cervello invecchiato vulnerabile alle crisi epilettiche. In questo studio, dimostriamo che il trattamento senolitico profilattico con Dasatinib e Quercetina (D&Q) ha ridotto sia la gravità delle crisi epilettiche che la mortalità nei topi C57BL/6J anziani. Abbiamo sottoposto i topi anziani trattati con D&Q e VEH a test di memoria spaziale prima e dopo un insulto epilettico acuto, lo Stato Epilettico [SE] , che porta allo sviluppo dell’epilessia. Abbiamo scoperto che la terapia senolitica ha migliorato la memoria spaziale prima del danno, tuttavia, la memoria spaziale non è stata ripristinata dopo SE . Le proteine p16 correlate alla senescenza e la β-galattosidasi associata alla senescenza sono risultate ridotte nei topi anziani trattati con D&Q. I nostri risultati indicano che le cellule senescenti aumentano la suscettibilità alle crisi epilettiche durante l’invecchiamento. Pertanto, il targeting profilattico delle cellule senescenti può prevenire la vulnerabilità alle crisi epilettiche correlata all’età”.
Astratto grafico-immagine Credit Biorender.com
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Direzioni future e ricerca in corso
I primi coautori dello studio, Tahiyana Khan, Ph.D. e David J. McFall, entrambi tirocinanti nel laboratorio di Forcelli, affermano che “la senescenza delle cellule gliali è stata recentemente implicata nell’invecchiamento e nelle malattie neurodegenerative come l’Alzheimer, un altro ambito che stanno esplorando”.
“Stiamo conducendo studi su altri farmaci riadattati che possono avere un impatto sulla senescenza, così come studi su altri modelli di epilessia nei roditori. Vorremmo comprendere le finestre temporali critiche per l’intervento nell’epilessia e la speranza è che questi studi portino a trattamenti clinicamente utili”, afferma Forcelli.
Ulteriori informazioni: Annals of Neurology