(Dolore cronico-Immagine Credit Public Domain).
Il dolore è un importante sistema di allarme che ci avverte di danni ai tessuti e ci spinge a ritirarci da situazioni dannose. Il dolore dovrebbe diminuire con la guarigione delle ferite, ma molti pazienti avvertono dolore persistente molto tempo dopo il recupero.
Ora, un nuovo studio pubblicato su Science Translational Medicine indica possibili nuovi trattamenti per il dolore cronico con un sorprendente legame con il cancro ai polmoni. Il lavoro è stato guidato da un team internazionale di ricercatori dell’IMBA – Institute of Molecular Biotechnology of the Austrian Academy of Sciences, Harvard Medical School e Boston Children’s Hospital. I risultati della ricerca, condotta su modelli murini di laboratorio, aprono molteplici opportunità terapeutiche che potrebbero consentire al mondo di migliorare la gestione del dolore cronico ed eclissare l’epidemia di oppioidi.
Il dolore acuto è un importante segnale di pericolo. Al contrario, il dolore cronico si basa su lesioni persistenti e può essere sperimentato anche in assenza di stimoli, lesioni o malattie. Nonostante le centinaia di milioni di persone colpite, il dolore cronico è tra le aree meno ben gestite dell’assistenza sanitaria. Per migliorare il modo in cui viene gestito il dolore persistente e considerando la furiosa crisi degli oppioidi, è fondamentale sviluppare nuovi farmaci basati su una comprensione fondamentale dei meccanismi sottostanti.
“ In precedenza avevamo dimostrato che i neuroni sensoriali producono un metabolita specifico, BH4, che quindi guida il dolore cronico, come il dolore neuropatico o il dolore infiammatorio,” afferma Shane Cronin, capo del progetto e co-autore corrispondente, uno scienziato del personale nel laboratorio Penninger presso l’IMBA ed ex post-dottorato nel laboratorio Woolf presso la Harvard Medical School e FM Kirby Neurobiology Center, Boston Children’s Hospital. “ Le concentrazioni di BH4 si correlavano molto bene con l’intensità del dolore. Quindi, abbiamo pensato naturalmente che questo fosse un ottimo percorso per prendere di mira“.
Per identificare i farmaci che riducono i livelli di BH4 nei neuroni del dolore, i ricercatori hanno eseguito uno “schermo fenotipico” di 1000 farmaci approvati dalla FDA con annotazioni sul bersaglio. Questo approccio ha consentito agli scienziati di iniziare la loro ricerca utilizzando farmaci attualmente in uso per varie indicazioni e di identificare proprietà analgesiche non descritte e fuori bersaglio. Tra i primi risultati di questa ricerca guidata da ipotesi, il team è stato in grado di collegare gli effetti analgesici precedentemente osservati di diversi farmaci, tra cui clonidina e capsaicina, alla via BH4.
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” Tuttavia, il nostro screening fenotipico ci ha anche permesso di “riutilizzare” un farmaco sorprendente “, afferma Cronin. Il farmaco “Flufenazina”, un antipsicotico, è stato usato per trattare la schizofrenia. “ Abbiamo scoperto che la Flufenazina blocca il percorso BH4 nei nervi feriti. Abbiamo anche dimostrato i suoi effetti nel dolore cronico in seguito a lesioni nervose in vivo”. I ricercatori hanno anche scoperto che la dose analgesica efficace di flufenazina nei loro esperimenti sul modello murino è paragonabile alla fascia bassa delle dosi indicate in modo sicuro per la schizofrenia negli esseri umani.
Inoltre, lo schermo ha scoperto un nuovo e inaspettato legame molecolare tra la via BH4 e la segnalazione EGFR/KRAS, una via coinvolta in più tumori. Il blocco della segnalazione EGFR/KRAS ha ridotto la sensibilità al dolore diminuendo i livelli di BH4. I geni di EGFR e KRAS sono i due geni più frequentemente mutati nel cancro del polmone, il che ha spinto i ricercatori a esaminare BH4 nel cancro del polmone. Sorprendentemente, eliminando un importante enzima, GCH1, nel percorso BH4, i modelli murini di cancro del polmone guidato da KRAS hanno sviluppato meno tumori e sono sopravvissuti molto più a lungo. Quindi, i ricercatori hanno scoperto una via di segnalazione comune per il dolore cronico e il cancro ai polmoni attraverso EGFR/KRAS e BH4, aprendo così nuove vie di trattamento per entrambe le condizioni.
“ Le persone affette da dolore cronico sono attualmente sottoposte a trattamenti palliativi spesso inefficaci. Inoltre, efficaci antidolorifici come gli oppioidi possono portare, se usati in modo inappropriato, a una grave dipendenza. È quindi fondamentale trovare e sviluppare farmaci nuovi e riproposti per il trattamento del dolore cronico“, afferma il co-autore Clifford Woolf, Professore di neurologia e neurobiologia alla Harvard Medical School e Direttore dell’FM Kirby Neurobiology Center presso il Boston Children’s Hospital.
Un aspetto intrigante dello studio è il legame meccanicistico tra dolore e cancro ai polmoni. “ Gli stessi fattori scatenanti che guidano la crescita del tumore sembrano essere coinvolti anche nell’impostazione del percorso verso il dolore cronico, spesso sperimentato dai malati di cancro. Sappiamo anche che i nervi sensoriali possono guidare il cancro, il che potrebbe spiegare il circuito vizioso del cancro e del dolore “, aggiunge l’autore co-corrispondente Josef Penninger, leader del gruppo IMBA e Direttore fondatore, che attualmente è anche Direttore del Life Sciences Institute presso l’Università della Columbia Britannica (UBC), Vancouver, Canada. “La comprensione di questi dialoghi non è quindi fondamentale solo per i trattamenti contro il cancro, ma potrebbe anche aiutare a migliorare la qualità della vita dei malati di cancro riducendo il dolore“.
Fonte:Science
