(Diabete tipo 2-Immagine: un team di Scripps Research ha scoperto un composto che protegge dai cambiamenti metabolici simili al diabete nei topi obesi, inclusa la riduzione dei depositi di grasso nel fegato dei topi obesi trattati (a destra) rispetto a quelli non trattati (a sinistra). Credito: ricerca Scripps).
Un team di scienziati di Scripps Research ha condotto promettenti test preliminari di una nuova strategia che potrebbe un giorno essere utilizzata per prevenire o curare il diabete di tipo 2.
Gli scienziati, i cui risultati sono stati riportati su Nature Communications, hanno testato un composto sperimentale chiamato IXA4 in topi obesi. Hanno dimostrato che il composto attiva una via di segnale naturale che protegge gli animali dai cambiamenti metabolici dannosi causati dall’obesità che normalmente porterebbero al diabete.
“Siamo stati in grado di attivare questo percorso sia nel fegato che nel pancreas con questo composto e ciò si è aggiunto a un significativo miglioramento generale della salute metabolica degli animali obesi“, afferma Luke Wiseman, Ph.D. dello Scripps Research.
“Questa è la prima volta che qualcuno ha dimostrato che una piccola molecola che attiva questo percorso in questo modo, funziona per curare la malattia in un animale vivo”, aggiunge Enrique Saez, Ph.D.
Lo studio è nato dalla collaborazione tra i laboratori di Saez e Wiseman, entrambi Professori del Dipartimento di Medicina Molecolare dello Scripps Research e co-autori senior del nuovo documento.
Il diabete di tipo 2 rimane un grave problema di salute pubblica: si stima che circa 30 milioni di persone ne siano affetti negli Stati Uniti. Guidato in gran parte da peso eccessivo e obesità, presenta la perdita della normale regolazione della glicemia e comporta una moltitudine di problemi di salute tra cui maggiori rischi di malattie cardiache, ictus, malattie renali, danni ai nervi, degenerazione della retina e alcuni tipi di cancro. Esistono molti farmaci per il trattamento del diabete di tipo 2, ma nessuno che funziona bene per ogni paziente.
Per diversi anni, il laboratorio di Wiseman ha studiato una via di segnale che coinvolge due proteine chiamate IRE1 e XBP1. Quando attivate da un certo tipo di stress cellulare, IRE1 attiva XBP1s, che a sua volta altera l’attività di una serie di geni, inclusi molti geni metabolici, nel tentativo di ridurre lo stress cellulare. Studi precedenti suggeriscono che l’attività di questo percorso, almeno a breve termine, può proteggere il fegato e le cellule adipose dagli stress causati dall’obesità, stress che possono danneggiare queste cellule in modi che promuovono il diabete.
Tuttavia, il percorso IRE1/XBP1s non è un obiettivo farmacologico diretto per il diabete. Ricerche precedenti hanno dimostrato che mantenere IRE1/XBP1 acceso cronicamente finisce per danneggiare le cellule, innescare l’infiammazione e peggiorare la disfunzione metabolica generale.
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“La segnalazione di IRE1/XBP1 è una risposta allo stress cellulare e, tenendolo sempre acceso, essenzialmente dice alla cellula che lo stress non può essere risolto, quindi la cellula in effetti si uccide“, afferma Wiseman.
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno dimostrato che un composto che hanno identificato alcuni anni fa, IXA4, attiva IRE1/XBP1 solo per poche ore alla volta. Poiché consente a IRE1 di spegnersi, in linea di principio può essere somministrato quotidianamente senza attivare la segnalazione deleteria vista con l’attivazione costante di IRE1. Questa caratteristica rennde il composto IXA4 un candidato promettente da esplorare per i trattamenti umani.
Il team ha utilizzato IXA4 per trattare i topi diventati obesi a causa di una dieta ricca di grassi e ipercalorica. Dopo appena otto settimane, i topi trattati avevano migliorato il metabolismo del glucosio e l’attività dell’insulina, meno accumulo di grasso e infiammazione nel fegato e nessuna perdita di cellule produttrici di insulina nel pancreas, rispetto ai topi obesi non trattati.
IXA4 può raggiungere solo un insieme limitato di tessuti, inclusi fegato e pancreas, e quindi il team sta ora sviluppando altri composti che possono entrare in un insieme più ampio di cellule, comprese le cellule adipose.
“Stiamo anche continuando a lavorare con IXA4 come potenziale trattamento per altri disturbi metabolici come la steatosi epatica“, afferma Saez.
I primi autori dello studio sono Aparajita Madhavan, Ph.D., allora uno studente laureato nel laboratorio Wiseman e Bernard Kok, Ph.D., un ricercatore post-dottorato associato nel laboratorio Saez.
IXA4 è stato sviluppato in collaborazione con il laboratorio di Jeffery Kelly, Ph.D., Lita Annenberg Hazen Professor of Chemistry presso lo Scripps Research.
Fonte:Nature
