(COVID 19-Immagine-Credito: Unsplash/CC0 dominio pubblico).
Gravi lesioni al polmone causate da malattie come COVID 19 innescano la riparazione anormale delle cellule staminali che altera l’architettura del polmone. La differenziazione aberrante delle cellule staminali in risposta alla lesione può impedire il ripristino della normale funzione polmonare.
In uno studio collaborativo tra i ricercatori dell’UCSF apparso il 30 dicembre su Nature Cell Biology, i ricercatori dell’UCSF Jaymin Kathiriya, Ph.D. e Chaoqun Wang, Ph.D., hanno scoperto che gravi lesioni polmonari possono far sì che le cellule staminali polmonari subiscano una differenziazione anormale. La Dr.ssa Kathiriya e Wang, sotto la supervisione di Hal Chapman, MD e Tien Peng, MD, rispettivamente, hanno utilizzato modelli organoidi di cellule staminali per scoprire un nuovo percorso delle cellule staminali che si osserva nei polmoni gravemente feriti di pazienti affetti da COVID-19 e fibrosi polmonare idiopatica.
Questo studio offre una tabella di marcia per capire come i polmoni gravemente danneggiati possono rimodellare e cicatrizzare e fornisce un potenziale percorso per invertire il rimodellamento prendendo di mira la differenziazione anormale delle cellule staminali.
È stato precedentemente accettato che la capacità rigenerativa delle cellule staminali residenti dell’alveolo (AEC2s), opera in modo simile nei topi e umani. I ricercatori hanno scoperto inaspettatamente che gli AEC2 umani (hAEC2), a differenza degli AEC2 dei topi, si transdifferenziano in modo robusto in cellule basali funzionali con segnali di fibroblasti patologici. L’analisi di una singola cellula della traiettoria da hAEC2 a cellula basale in vitro ha rivelato la presenza di tipi di cellule transizionali e sottoinsiemi di cellule basali precedentemente identificati nei polmoni con fibrosi polmonare idiopatica (IPF).
Utilizzando una nuova piattaforma organoide fibroblasti/hAEC2, gli autori potrebbero modellare la metaplasia delle cellule staminali, o differenziazione anormale delle cellule staminali, osservata in gravi lesioni alveolari. Inoltre, la scoperta che hAEC2 può generare tipi di cellule di transizione patologiche e cellule basali fornisce una conferma sperimentale di una traiettoria delle cellule staminali che si osserva nei polmoni umani malati.
“La prima volta che abbiamo visto hAEC2 differenziarsi in cellule basali, è stato così sorprendente che abbiamo pensato che fosse un errore”, ha detto Peng. “Ma la rigorosa convalida di questa nuova traiettoria ha fornito enormi informazioni su come il polmone si rimodella in risposta a lesioni gravi e un potenziale percorso per invertire il danno”.
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La scoperta che le hAEC2 subiscono una transdifferenziazione progressiva a cellule basali metaplastiche non è esclusiva dell’IPF o fibrosi polmonare idiopatica. Le cellule basali metaplastiche alveolari sono comuni anche in sezioni di sclerodermia e polmoni COVID e queste sono mescolate con cellule di transizione in aree di rimodellamento attivo. Il ritrovamento comune di cellule di transizione negli organoidi derivati da hAEC2 così come negli xenotrapianti di hAEC2 e nelle analisi istologiche dei polmoni fibrotici, suggerisce che le hAEC2 sono una delle principali fonti di cellule basali metaplastiche nelle malattie con grave danno alveolare.
Spiegano gli autori:
“Precedenti studi sui topi hanno dimostrato che le cellule alveolari di tipo 2 di topo (mAEC2s) sono la popolazione di cellule staminali residenti negli alveoli che costituiscono l’intera superficie di scambio gassoso del polmone. Nella fibrosi polmonare idiopatica (IPF), la forma più letale e prevalente di malattia parenchimale polmonare diffusa, le cellule alveolari umane di tipo 2 (hAEC2s) vengono perse dagli alveoli, in concomitanza con la comparsa delle cellule basali alveolari metaplastiche KRT5 + , che normalmente compaiono nelle vie aeree di conduzione. Un rigoroso tracciamento del lignaggio genetico ha dimostrato che le KRT5 + metaplasticole negli alveoli murini non sono derivate da mAEC2, ma piuttosto da KRT5 – /SOX2 + progenitori nelle vie aeree del topo dopo gravi lesioni alveolari da fibrosi o infezioni virali. Tuttavia, non è chiaro se esista una popolazione simile nelle vie aeree umane che contribuisca alle cellule basali metaplastiche, poiché le vie aeree contengono differenze anatomiche chiave tra le due specie. Questa è una domanda clinicamente rilevante, perché l’estensione delle cellule alveolari KRT5 + basali è direttamente correlata con la mortalità nell’IPF 14. In questo studio, abbiamo fatto una scoperta sorprendente che hAEC2, ma non mAEC2, può facilmente transdifferenziare in cellule basali KRT5 + in coltura di organoidi e xenotrapianto. Inoltre, definiamo fattori derivati da nicchia mesenchimali pro-fibrotici che promuovono la transdifferenziazione da hAEC2 a cellule basali. Infine, l’analisi spaziale quantitativa del tessuto polmonare IPF rivela che le cellule basali e gli intermedi alveolare-basali avanzati sono circondati da mesenchima aberrante, CTHRC1 hi pro-fibrotico. Questi risultati identificano hAEC2 come fonte di KRT5 + in gravi lesioni alveolari e forniscono una potenziale spiegazione per la comparsa riportata di hAEC2 aberranti con caratteristiche basaloidi nei trascrittomi dell’IPF e altre gravi lesioni polmonari come la polmonite COVID 19“.
Lo studio fornisce le basi per la ricerca futura per identificare bersagli terapeutici che potrebbero prevenire o invertire la differenziazione metaplastica in gravi lesioni polmonari e se altri componenti della nicchia fibrotica come le cellule endoteliali e le cellule immunitarie sono in grado di guidare il fenotipo metaplastico.
Fonte: Nature
