Farmaci GLP-1-Crediti immagine: ShutterstockAI / Shutterstock.com
Cosa succede quando un trattamento metabolico raggiunge i sistemi cerebrali dell’appetito, della ricompensa e della memoria? I ricercatori stanno esaminando dove iniziano questi effetti e cosa potrebbero significare per la cura neurologica.
Gli agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) (RA) sono stati inizialmente progettati per migliorare il controllo glicemico nelle persone con diabete di tipo 2. La ricerca attuale suggerisce che questi farmaci potrebbero influenzare anche l’umore, l’elaborazione della ricompensa, la cognizione e i processi implicati nelle malattie neurodegenerative.
Oltre alla loro espressione lungo tutto il tratto gastrointestinale, i recettori GLP-1 sono distribuiti in diverse regioni cerebrali coinvolte nella cognizione, nelle emozioni e nella ricompensa, tra cui l’area tegmentale ventrale, il nucleo accumbens, l’ippocampo e la corteccia prefrontale. La capacità e il grado in cui gli agonisti del recettore GLP-1 possono raggiungere queste regioni centrali del cervello variano in base alla loro struttura e composizione chimica.
I modelli preclinici mostrano che l’exendina-4, il peptide utilizzato come exenatide, può attraversare la barriera emato-encefalica (BEE). I risultati relativi alla Liraglutide sono incoerenti: alcuni studi rilevano l’ingresso nel cervello, mentre altri non riscontrano alcun afflusso misurabile. La Liraglutide e la Semaglutide sono modificate chimicamente per prolungarne l’azione e, in alcuni modelli sperimentali, il loro passaggio attraverso una BEE intatta sembra limitato.
Negli studi preclinici, Semaglutide attiva i neuroni ipotalamici e del rombencefalo attraverso organi circumventricolari privi di una barriera completa, come l’eminenza mediana e l’area postrema. Questa osservazione suggerisce che gli agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1 RA) possano influenzare la funzione neurologica senza un passaggio diffuso attraverso una barriera emato-encefalica intatta. Le modifiche nell’attività cerebrale umana forniscono prove di effetti funzionali, ma non stabiliscono che un farmaco raggiunga direttamente ogni regione interessata.
Il cervello produce anche il proprio GLP-1 attraverso i neuroni preproglucagone, in particolare nella parte inferiore del tronco encefalico. Studi sui roditori indicano che questi neuroni e le vie periferiche del GLP-1 possono sopprimere l’appetito in modo indipendente; pertanto, gli effetti dei farmaci somministrati dovrebbero essere distinti dalle funzioni fisiologiche del GLP-1 di origine cerebrale.
A livello centrale, gli agonisti del recettore GLP-1 agiscono sulle regioni cerebrali che controllano l’appetito e regolano il rilascio di neurotrasmettitori e peptidi che controllano la fame e il dispendio energetico. A livello periferico, questi farmaci migliorano il controllo glicemico aumentando la secrezione di insulina glucosio-dipendente, riducendo il rilascio di glucagone, rallentando lo svuotamento gastrico e modulando la segnalazione ormonale intestinale, oltre a ridurre i trigliceridi e il colesterolo LDL .
Effetti sulla ricompensa, sulla motivazione e sul comportamento alimentare
Studi preclinici indicano che l’attivazione dei recettori GLP-1 nell’area tegmentale ventrale e nel nucleo accumbens può attenuare il rilascio di dopamina correlato alla ricompensa, riducendo la ricerca di cibo e gli effetti di rinforzo di diverse sostanze che creano dipendenza. Il rinforzo descrive il processo attraverso il quale un effetto gratificante aumenta la probabilità di ripetere un comportamento.
Una revisione sistematica di 11 studi di neuroimaging ha incluso 10 studi che utilizzavano stimoli alimentari e uno che utilizzava stimoli legati all’alcol. Alcuni studi sugli stimoli alimentari hanno riportato riduzioni dell’attività correlata agli stimoli in regioni tra cui l’insula, l’amigdala e il putamen, con effetti contrastanti nella corteccia orbitofrontale.
Lo studio sull’associazione tra alcol e stimoli fisiologici ha inoltre identificato cambiamenti nell’attività striatale, supportando l’indagine sugli effetti legati alla ricompensa al di là del cibo. Tuttavia, i risultati delle sole immagini cerebrali non sono sufficienti a stabilire una riduzione del consumo di sostanze o l’efficacia del trattamento.
Gli agonisti del recettore GLP-1 sembrano interagire anche con la segnalazione della sazietà e della fame proveniente dal tratto gastrointestinale, dall’ipotalamo e dal tronco encefalico. Pertanto, una ridotta assunzione di cibo può riflettere effetti combinati sulla regolazione fisiologica dell’appetito e sulla motivazione legata alla ricompensa. Una ridotta voglia di cibo può verificarsi senza una marcata riduzione del piacere provato durante il pasto.
Meccanismi neuroprotettivi e cellulari
Nelle colture cellulari e nei modelli murini, il GLP-1 e i suoi analoghi proteggono i neuroni dell’ippocampo dai danni indotti dal glutammato, promuovono la crescita dei neuriti e rafforzano la potenziamento a lungo termine, un aumento persistente della forza sinaptica associato all’apprendimento e alla memoria. Nei topi, la perdita genetica del recettore del GLP-1 produce deficit di apprendimento misurabili e una maggiore vulnerabilità ai danni neuronali correlati alle crisi epilettiche, mentre il ripristino dell’espressione del recettore nell’ippocampo inverte questi deficit.
In alcuni modelli transgenici di Alzheimer, gli agonisti duali sperimentali che agiscono sia sul recettore GLP-1 che sul recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) hanno superato la liraglutide, migliorando la memoria e la funzione sinaptica e riducendo la patologia amiloide e la neuroinfiammazione. Questi risultati non stabiliscono effetti equivalenti per tutti gli agonisti duali né benefici clinici negli esseri umani.
Più in generale, gli agonisti del recettore GLP-1 mostrano effetti antinfiammatori che vanno oltre il controllo della glicemia, come la riduzione dell’infiammazione del tessuto adiposo e dell’infiammazione sistemica cronica di basso grado associata all’insulino-resistenza.
Effetti cognitivi ed emotivi
L’impatto della segnalazione del GLP-1 sulle risposte emotive può variare in base alla durata del trattamento e alle condizioni sperimentali. Nei roditori, una singola dose di exendin-4 o liraglutide può aumentare il comportamento ansioso. Il trattamento ripetuto per diverse settimane ha ridotto i comportamenti ansiosi e depressivi in diversi modelli di malattia, tra cui il diabete e i modelli di stress cronico.
I dati sugli esiti relativi all’umore negli esseri umani rimangono contrastanti: alcuni ampi studi di coorte non hanno riscontrato differenze nel rischio di depressione rispetto ad altri farmaci per il diabete. Altri studi hanno riportato una minore probabilità di diagnosi di depressione e ansia tra gli utilizzatori di agonisti del recettore del GLP-1. Le differenze nelle popolazioni studiate, nei gruppi di confronto e nel follow-up complicano l’interpretazione, e le associazioni osservazionali non possono stabilire un rapporto di causalità.
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La neuroimmagine funzionale mostra che i livelli circolanti di GLP-1 sono associati a specifici modelli di attivazione dell’ippocampo durante compiti di codifica della memoria in persone con diabete di tipo 2. In un altro studio crossover randomizzato, l’exenatide ha aumentato il metabolismo del glucosio cerebrale in regioni coinvolte nella regolazione del glucosio, anche con livelli circolanti di insulina più bassi.<sup> 1 </sup> Queste osservazioni supportano gli effetti sulla funzione cerebrale, ma non dimostrano di per sé un miglioramento della memoria, della regolazione emotiva o un meccanismo indipendente da tutte le modifiche metaboliche periferiche.
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Collegamenti con le malattie neurodegenerative
La ricerca preclinica e gli studi osservazionali sull’uomo hanno stimolato l’indagine sugli agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1 RA) per patologie come la malattia di Alzheimer. Dati su larga scala indicano un’associazione tra l’uso di GLP-1 RA e una ridotta incidenza di demenza rispetto alle persone con diabete a cui sono stati prescritti inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) o sulfoniluree.
I primi studi sul Liraglutide hanno anche riportato un rallentamento dell’atrofia cerebrale o la preservazione del metabolismo del glucosio; tuttavia, le modifiche dei biomarcatori non hanno sempre corrisposto a miglioramenti cognitivi. Inoltre, la minore incidenza di demenza negli studi osservazionali non dimostra che questi farmaci prevengano la demenza.
Gli studi di fase III EVOKE ed EVOKE+ hanno testato Semaglutide in persone con lieve deterioramento cognitivo o lieve demenza associata alla patologia di Alzheimer. Nessuno dei due studi ha dimostrato un rallentamento del declino cognitivo con la semaglutide rispetto al placebo.
In un precedente studio controllato con placebo su persone affette da malattia di Parkinson, l’uso di exenatide ha migliorato i punteggi motori, e questi benefici sono persistiti anche dopo la sospensione del farmaco, spingendo a ulteriori indagini su una possibile modificazione della malattia.² Un altro studio di fase II ha testato lixisenatide, anziché liraglutide, e ha riscontrato che i partecipanti trattati con lixisenatide presentavano una minore progressione della disabilità motoria nell’arco di 12 mesi e punteggi motori migliori dopo un periodo di sospensione di due mesi.² È importante notare che la persistenza di una differenza nei punteggi motori dopo la sola sospensione non dimostra una modificazione della malattia di base.²
Effetti sui disturbi psichiatrici e comportamentali
Gli effetti degli agonisti del recettore GLP-1 sui meccanismi di elaborazione della ricompensa implicati nell’eccesso di cibo hanno incoraggiato la ricerca sui disturbi da uso di sostanze. Un piccolo studio sul Semaglutide nel disturbo da uso di alcol ha riportato una riduzione dell’auto-somministrazione di alcol in laboratorio, un minor numero di bevande al giorno e una minore voglia settimanale di bere.
Dopo sei mesi, l’exenatide ha ridotto la reattività agli stimoli legati all’alcol, sebbene il suo beneficio per il consumo eccessivo di alcol sia stato limitato a un sottogruppo esplorativo con obesità. Il trattamento con exenatide non ha ridotto significativamente i giorni di consumo eccessivo di alcol rispetto al placebo nel campione complessivo.
Nei roditori, gli agonisti del recettore GLP-1 hanno dimostrato di ridurre l’assunzione di nicotina e i comportamenti simili alla ricaduta, ovvero la ripresa della ricerca della droga dopo l’astinenza sperimentale, e di limitare l’aumento di peso che spesso accompagna l’astinenza da nicotina. In uno studio pilota sull’uomo, l’exenatide in combinazione con la terapia sostitutiva della nicotina ha aumentato l’astinenza a breve termine, con riduzioni del desiderio e dei sintomi di astinenza riportate tra i partecipanti che hanno raggiunto l’astinenza.
Uno studio separato ha rilevato che l’aggiunta di dulaglutide alla vareniclina riduceva l’aumento di peso dopo la cessazione del fumo, ma non forniva alcun beneficio aggiuntivo per l’astinenza o il desiderio di fumare. Le prove a sostegno della limitazione dell’aumento di peso dopo la cessazione del fumo sono più consistenti delle prove a sostegno del miglioramento della cessazione stessa.
Le evidenze relative ai disturbi da uso di cocaina e oppioidi rimangono prevalentemente precliniche, con dati limitati provenienti da studi clinici sull’uomo e da case report. Un piccolo studio randomizzato ha rilevato che una singola dose bassa di exenatide non ha ridotto l’auto-somministrazione di cocaina né i suoi effetti soggettivi; il trattamento prolungato è tuttora oggetto di studio. I ricercatori ipotizzano che i potenziali benefici possano riflettere la capacità degli agonisti del recettore GLP-1 di modulare la segnalazione dopaminergica mesolimbica, insieme ad altre vie specifiche per la sostanza. L’efficacia clinica per questi disturbi non è ancora stata stabilita e gli effetti diretti sul cervello devono essere distinti dai benefici secondari alla perdita di peso o al miglioramento della salute metabolica.
Fonte: news-medical