Alzheimer-immagine: nuove ricerche suggeriscono che l’Alzheimer potrebbe alterare il delicato equilibrio dell’attività neuronale del cervello in modi sorprendenti. Credito: Shutterstock
L’aumento dell’espressione di una proteina ha ripristinato i ritmi cerebrali e migliorato la memoria nei topi affetti da una malattia simile all’Alzheimer, indicando una potenziale strategia terapeutica incentrata sul coordinamento tra le cellule cerebrali.
Il cervello si affida a rapidi ritmi elettrici chiamati oscillazioni gamma quando si concentra su un compito, apprende un’abilità o recupera un ricordo. Questi ritmi si ripetono da 30 a 90 volte al secondo e gli scienziati sanno da decenni che si indeboliscono nella malattia di Alzheimer. Ciò che non era ancora chiaro era come le singole cellule cerebrali coordinassero la loro attività per generarli e perché tale coordinamento venisse meno.
I ricercatori del Gladstone Institutes hanno osservato come cellule cerebrali specializzate, chiamate interneuroni a parvalbumina (PV), organizzino questi ritmi nei topi svegli. Il loro studio, pubblicato su Neuron, ha scoperto che le cellule si attivano a intervalli di tempo precisi. Nei topi geneticamente modificati per sviluppare una malattia simile all’Alzheimer, questa sequenza si interrompe. Un maggior numero di cellule si attiva contemporaneamente, ma i ritmi gamma si indeboliscono.
“Le oscillazioni gamma sono essenziali per la lucidità mentale e la memoria, ma finora non avevamo un quadro completo di come il cervello le generasse”, afferma Jorge J. Palop, PhD, ricercatore del Gladstone e autore senior dello studio. “Ciò che rende questa scoperta così entusiasmante è che non ci siamo limitati a capire come le cellule sane si passano il testimone; abbiamo scoperto un modo per ripristinare la loro sincronizzazione quando i processi legati all’Alzheimer la alterano”.
Un’eccessiva sincronia indebolisce i ritmi cerebrali
Nei topi sani, ogni raffica di oscillazioni gamma coinvolgeva gruppi successivi di cellule PV. Le prime cellule a rispondere si attivavano intensamente, seguite da gruppi con attività progressivamente più debole. Circa un terzo delle cellule rimaneva inattivo.
Nei topi affetti da Alzheimer, questo equilibrio è andato perduto. Le cellule che normalmente rispondevano per prime erano lente, quelle che rispondevano successivamente erano iperattive e un numero minore di cellule rimaneva inattivo. Con un maggior numero di cellule che si attivavano contemporaneamente e a livelli di attività simili, la sequenza ordinata ha ceduto il passo a un’eccessiva sincronia, indebolendo il ritmo.
“L’aspetto fondamentale è che una maggiore attività non sempre si traduce in oscillazioni migliori o in migliori prestazioni cognitive“, afferma il primo autore Keran Ma, PhD, che ha condotto la ricerca come borsista post-dottorato al Gladstone e ora è professore assistente presso la UTHealth Houston. “Le dinamiche cellulari sono la cosa più importante. Le registrazioni hanno anche catturato picchi epilettici in seguito a improvvisi cali di attività degli interneuroni PV. Questa osservazione potrebbe contribuire a spiegare perché più di un quarto delle persone affette da Alzheimer presenta un’attività cerebrale di tipo epilettogeno, sebbene la relazione debba ancora essere studiata negli esseri umani”.
Monitoraggio delle cellule cerebrali che partecipano ai ritmi gamma
Per comprendere come le singole cellule partecipassero, è stato necessario un approccio diverso rispetto agli esperimenti precedenti. Gli scienziati avevano precedentemente utilizzato metodi come l’optogenetica, che sfrutta la luce per attivare le cellule, per attivare simultaneamente gli interneuroni PV e dimostrare che questi possono generare ritmi gamma.
“Attivare tutte le cellule contemporaneamente mostra cosa possono fare, ma non come lavorano insieme in modo naturale o come vengono reclutate per generare oscillazioni gamma spontanee”, afferma Ma. “Fino ad ora, nessuno era mai riuscito a visualizzare queste cellule e osservare le oscillazioni gamma contemporaneamente in un animale sveglio durante un comportamento naturale“.
Il team di Gladstone ha combinato registrazioni elettriche in tempo reale con l’imaging di cellule viventi, consentendo loro di monitorare i ritmi cerebrali insieme all’attività dei singoli interneuroni PV. Hanno modificato geneticamente le cellule in modo che emettessero una fluorescenza ogni volta che generavano un impulso elettrico e hanno monitorato topi svegli che correvano su un tapis roulant, un’attività che naturalmente stimola ritmi cerebrali legati all’attenzione.
“La relazione tra le cellule PV e le oscillazioni gamma si è rivelata molto più dinamica e complessa di quanto ci aspettassimo all’inizio”, afferma Palop. “Anziché tutte le cellule che contribuiscono al ritmo contemporaneamente, ciascuna contribuisce solo per un breve istante, e questi piccoli contributi si sommano per creare il ritmo cerebrale complessivo. È meno simile a una marcia militare a passo cadenzato e più a uno stormo di uccelli in cielo: ognuno risponde agli altri, cambiando direzione e traiettoria, ma insieme creano uno schema straordinariamente coordinato“.
Nav1.1 ripristina i ritmi cerebrali nei topi
Il laboratorio di Palop aveva precedentemente identificato un cambiamento molecolare che poteva influenzare questa tempistica. I livelli di Nav1.1, una proteina canale del sodio presente sulla superficie delle cellule PV che contribuisce alla generazione di impulsi elettrici, risultavano ridotti sia nei modelli murini di Alzheimer che nelle persone affette dalla malattia.
Per il nuovo studio, i ricercatori hanno modificato geneticamente i topi affetti da Alzheimer per indurli a produrre una maggiore quantità di Nav1.1, monitorando poi le loro cellule PV e l’attività cerebrale. I canali aggiuntivi hanno ripristinato le normali onde di attività degli interneuroni e rafforzato le oscillazioni gamma. Hanno inoltre ridotto l’attività epilettica e le placche amiloidi, una caratteristica patologica tipica dell’Alzheimer, migliorando al contempo la memoria, le capacità cognitive e la durata della vita dei topi.
Questi benefici sono stati dimostrati nei topi. Sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere il legame tra il malfunzionamento delle cellule PV e la malattia di Alzheimer negli esseri umani, nonché per capire come sia possibile aumentare i livelli o l’attività di Nav1.1.
“Non sappiamo ancora perché la disfunzione degli interneuroni si manifesti precocemente nella malattia di Alzheimer”, afferma Ma. “Ma questo studio sottolinea ulteriormente come gran parte della patologia della malattia possa derivare da un’alterazione degli interneuroni e dai ritmi cerebrali anomali che tale alterazione produce”.
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Anche nei cervelli sani, i ricercatori non sanno ancora cosa determini quali cellule PV partecipino in un dato momento.
“Potrebbe darsi che pensieri o processi cerebrali diversi siano regolati da diversi gruppi di cellule PV”, afferma Palop. “Molte domande interessanti troveranno risposta in futuro, man mano che proseguiremo la nostra ricerca”.
Prendere di mira le cellule che mantengono il ritmo cardiaco in diverse specie
La capacità di colpire specificamente queste cellule potrebbe aiutare i ricercatori a sviluppare nuove terapie. Per individuare gli interneuroni PV, il team ha utilizzato strumenti genetici sviluppati presso l’Allen Institute. I coautori dello studio, Boaz P. Levi, PhD, e Jonathan T. Ting, PhD, hanno contribuito a progettare questi sistemi di rilascio per raggiungere particolari tipi di cellule cerebrali in diverse specie.
“Uno degli aspetti più entusiasmanti di questo lavoro è la nostra capacità di colpire un singolo tipo di cellula tra le centinaia presenti nel cervello”, afferma Levi. “Poiché questi strumenti funzionano sia nei topi che negli esseri umani, ci aiutano a colmare il divario tra la comprensione di come le singole cellule si deteriorano in caso di malattia e lo sviluppo di trattamenti mirati per ripararle”.
“Questa collaborazione illustra la direzione in cui si sta muovendo questo campo”, aggiunge Ting. “Combinando strumenti di somministrazione precisi con una profonda conoscenza dell’Alzheimer, possiamo iniziare a progettare trattamenti che agiscano solo sulle cellule specifiche responsabili del ripristino di una sana funzione cerebrale.”
Palop e il suo team stanno ora lavorando allo sviluppo di piccole molecole che potenziano il canale Nav1.1, progettate per incrementare l’attività degli interneuroni nella malattia di Alzheimer e in altri disturbi, avvicinandosi così a potenziali terapie e continuando al contempo a studiare come queste cellule coordinano i ritmi cerebrali.
Riferimento: Neuron