Cellule che cambiano forma sono la chiave della metastasi del cancro

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Immagine: questa immagine confronta lo sviluppo polmonare normale (in alto) e le metastasi del tumore polmonare (in basso). Credito: Sam Welkers

Le cellule tumorali sono come adolescenti perpetui. Cercano costantemente identità e ruoli diversi, il che è in parte ciò che li rende così difficili da controllare. Secondo una ricerca pubblicata il 10 febbraio su Nature Medicine, un team di scienziati del Memorial Sloan Kettering Cancer Center e Weill Cornell Medicine riporta che questo cambiamento di forma  è la chiave della capacità del cancro di diffondersi (metastatizzare) e interagire con le difese immunitarie del corpo.

Sappiamo da un po’ che le cellule tumorali tendono a diventare più primitive o simili a cellule staminali, man mano che crescono“, afferma Ashley Laughney, biologa  e primo autore dello studio, che ha condotto il lavoro come post-dottorato presso lo Sloan Kettering Institute ed è ora Professore associato di fisiologia e biofisica presso la Weill Cornell Medicine. “Ciò che siamo stati in grado di fare in questo studio è identificare i tipi specifici di cellule che formano i tumori primari e confrontarli con quelli che compongono metastasi a distanza“.

Concentrandosi sul carcinoma polmonare, il team ha scoperto che i tipi di cellule nei tumori primari e nelle metastasi assumono abilità delle cellule che rigenerano il tessuto danneggiato. Le cellule del cancro che si sono diffuse sono persino più primitive di quelle in un tumore primario. “I risultati dello studio portano a una comprensione più profonda delle metastasi del cancro”, afferma Joan Massagué, Direttore dello Sloan Kettering Institute e autore congiunto del documento. “Questi risultati focalizzano la nostra attenzione sul ruolo chiave dei tipi di cellule rigenerative nel ricreare i tumori in nuove posizioni”, afferma. “Sempre più, stiamo comprendendo che le cellule tumorali cooptano i normali percorsi di sviluppo e di guarigione delle ferite per perseguire i propri fini. È una strategia subdola, ma che apre strade ad un potenziale trattamento”, spiega.

Lo studio è il risultato di uno sforzo collaborativo e ha beneficiato dell’esperienza di Dana Pe’er, Presidente della SKI Computational and Systems Biology Program, l’altra autrice corrispondente dell’articolo e dello scienziato medico MSK Charles Rudin.

Nel gennaio 2020, il laboratorio di Massagué ha dimostrato che i marcatori della guarigione delle ferite possono essere utilizzati per seguire le cellule tumorali mentre si staccano da un tumore primario e si diffondono in un’altra posizione. Il laboratorio ha anche scoperto che le cellule tumorali isolate sono in grado di non essere rilevate nel corpo assumendo alcune proprietà delle cellule staminali.

In questo nuovo studio, il team ha utilizzato campioni di tessuto umano e modelli di topo per caratterizzare le identità e il comportamento delle cellule tumorali in ogni fase del viaggio, dal tumore primario alla rottura delle singole cellule tumorali fino a metastasi in piena regola. I ricercatori hanno scoperto una serie di tipi di cellule lungo questo percorso che rispecchiavano le cellule coinvolte nello sviluppo polmonare. Gli scienziati hanno identificato questi tipi di cellule combinando due tecniche. Il primo si chiama sequenziamento dell’RNA a singola cellula (scRNA-seq). Permette ai ricercatori di misurare contemporaneamente quali geni sono attivati ​​in migliaia di singole cellule. Il team ha eseguito scRNA-seq su oltre 40.000 singole cellule da 17 campioni ottenuti da persone con carcinoma polmonare in trattamento presso MSK. Ha quindi utilizzato metodi computazionali avanzati per interpretare questa mole di dati.

La Dr.ssa Pe’er ha portato la competenza computazionale del suo team alla sfida. Il risultato è stato una mappa dell’intera gamma di tipi di cellule presenti nei tessuti normali, nei tumori polmonari primari e nelle metastasi del cancro polmonare. Da questa analisi è stato chiaro che il modello dei tipi di cellule nei tumori primari era riconoscibilmente diverso da quello dei tipi di cellule nei tumori metastatici.

All’interno dei tumori polmonari primari, i ricercatori hanno trovato tipi di cellule coinvolte nella riparazione del polmone dopo una lesione che si verifica, ad esempio, ogni volta che una persona inala la fuliggine o il tabacco. Tuttavia, queste cellule tumorali erano soggette a confusione d’identità.Hanno mostrato contemporaneamente marcatori di diverse identità. All’interno dei tumori polmonari metastatici,la maggior parte delle cellule aveva viaggiato ancora più indietro nel tempo per assomigliare alle cellule staminali che danno origine ai polmoni durante lo sviluppo embrionale.Il team ritiene che questo basso grado di differenziazione aiuti le cellule metastatiche a ripristinare la crescita in una nuova posizione.
Abbiamo osservato la cellula metastatica cooptare i primi programmi embrionali e imitare la formazione di organi“, afferma la Dr.ssa Pe’er. “Pertanto, le metastasi possono essere viste come un organo disfunzionale che cresce nel posto sbagliato. La capacità delle cellule tumorali di accedere a tali programmi, che sono bloccati alle cellule adulte, spiega la plasticità delle cellule tumorali. Stiamo iniziando a capire che la plasticità è un segno chiave del cancro”.
Due principali segnali di sviluppo sono coinvolti nella generazione di tutti i tipi di cellule che compongono il polmone: le proteine ​​SOX2 e SOX9.Attraverso l’analisi scRNA-seq, i ricercatori hanno scoperto che le cellule tumorali che tentano di ripristinare la crescita in un sito distante attivano SOX2.Questo programma induce le cellule a comportarsi come cellule staminali embrionali. Le cellule tumorali si inclinano verso la generazione del tipo di cellule che formano il tessuto polmonare durante lo sviluppo embrionale.Le metastasi in piena regola, d’altra parte, sono per lo più costituite da cellule che producono SOX9. Sono più impegnate a rigenerare tipi di cellule polmonari specializzate.
Le cellule SOX2 devono diventare SOX9 velocemente o moriranno per mano delle cellule NK”, spiega il Dott. Massagué. È la plasticità della cellula cancerosa che le consente di sopravvivere“, aggiunge Pe’er. I ricercatori sostengono che questi risultati dovrebbero incoraggiare i biologi a pensare in modo diverso al modo migliore di trattare il cancro metastatico.Ad esempio, un trattamento che uccide le cellule che compongono la maggior parte di un tumore metastatico potrebbe non fermare le cellule che danno origine a metastasi in primo luogo.
“In molti modi, sono queste cellule che iniziano la metastasi che vorremmo essere in grado di colpire in modo specifico”, afferma il Dott. Laughney, che è anche assistente Professore di genomica computazionale presso Principe HR di Alwaleed Bin Talal Bin Abdulaziz Alsaud Institute for Computational Biomedicine presso Weill Cornell Medicine. “Ma liberarsi di queste cellule letali e solitarie che danno inizio alla metastasi richiederà probabilmente strategie diverse rispetto a quelle che i medici usano per trattare un tumore primario o addirittura una metastasi in piena regola”.
Per esplorare come il sistema immunitario risponde a entrambi questi tipi di cellule primitive, gli scienziati hanno utilizzato un modello murino precedentemente sviluppato di carcinoma polmonare soggetto a metastasi. Si scopre che lo stato di differenziazione delle cellule tumorali è la differenza tra vita e morte per queste cellule.Le cellule staminali, che iniziano la metastasi e attivano SOX2, si comportano in un modo che le rende più visibili alle cellule immunitarie chiamate cellule natural killer (NK). Le cellule NK rilevano prontamente queste cellule attivate da SOX2 nel tentativo di dividerle e distruggerle. Le cellule che attivano SOX9, al contrario, non vengono rilevate dalle cellule NK. Per questo motivo, la maggior parte delle metastasi ha poche cellule SOX2 mentre si arricchisce in cellule SOX9.
Fonte: Nature