Immagine: Ralph Weichselbaum è co-Direttore del Ludwig Center at Chicago. Credit: Ludwig Cancer Research.
Uno studio di ricerca sul tumore condotta dal Ludwig Center di Chicago, ha scoperto un meccanismo chiave attraverso il quale il tumore sviluppa resistenza alla radioterapia e ha mostrato come tale resistenza può essere superata con farmaci attualmente in fase di sviluppo.
La scoperta affronta una sfida di lunga data: ben il 40% dei tumori di grandi dimensioni sviluppa resistenza alla radioterapia, complicando significativamente il trattamento. Il superamento di tale resistenza potrebbe contribuire notevolmente al trattamento dei tumori, in particolare di quelli che resistono ad altre modalità terapeutiche o che non possono essere rimossi chirurgicamente.
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“È risaputo da tempo che le radiazioni inducono l’infiammazione e abbiamo dimostrato nei nostri lavori precedenti che ciò avviene attraverso un sensore molecolare presente nelle cellule noto come stimolatore dei geni dell’interferone, o STING“, afferma Ralph Weichselbaum, co -Direttore del Ludwig Center di Chicago, che ha diretto lo studio con Yang-Xin Fu dell’UT Southwestern Medical Center. “Tuttavia, c’è un lato oscuro delle radiazioni: dopo che le radiazioni hanno provocato una buona infiammazione – che causa un attacco immunitario alle cellule tumorali nel tumore irradiato – provocano un cattivo tipo di infiammazione che sopprime le risposte immunitarie”.
STING rileva frammenti di DNA all’interno delle cellule, frammenti generati dal danno che la radiazione ad alta energia causa ai cromosomi. In studi precedenti, Weichselbaum, Fu e loro colleghi, hanno dimostrato che STING collega il rilevamento di tali frammenti alla produzione di fattori immunitari noti come interferoni di tipo 1. Questi fattori in ultima analisi, aumentano l’attivazione delle cellule T killer immunitarie che attaccano le cellule malate e cancerose e causano gran parte della distruzione di tumori associati alla radioterapia.
I ricercatori hanno ipotizzato che questa stessa cascata di segnali di interferone di tipo 1 generata da STING, potrebbe anche spiegare la resistenza che i tumori sviluppano alla radioterapia estesa. Nell’attuale numero di Nature Communications, i ricercatori spiegano questo meccanismo appena svelato, che causa la resistenza alla radioterapia.
L’immunosoppressione, secondo i ricercatori, è causata da un afflusso di particolari cellule immunitarie soppressive conosciute come cellule soppressorie derivate da monociti M-MDSCs che vengono trascinati nel tumore a causa della segnalazione a lungo termine di interferone di tipo 1 / STING.
Utilizzando modelli murini di tumori polmonari e del colon, i ricercatori hanno scoperto che le M-MDSCs nel tumore esprimono un recettore sulla superficie cellulare noto come CCR2, il cui ligando o bersaglio legante-è espresso dalle cellule all’attivazione di STING. I ricercatori hanno poi dimostrato che la resistenza alla radioterapia era significativamente ridotta nei topi progettati per mancare di CCR2.
In seguito i ricercatori hanno dimostrato che la distruzione dei tumori è significativamente aumentata nei topi, quando la radioterapia è stata erogata insieme ad un farmaco attivante STING e anticorpi anti-CCR2.
” Combinando questi trattamenti abbianmo stimolato il sistema immunitario e alleviato la soppressione immunitaria e questo ha migliorato le risposte alla radioterapia più di quanto potessero fare i trattamenti utilizzati da soli”, afferma Weichselbaum.
Le aziende farmaceutiche stanno sviluppando farmaci attivanti STING per la terapia del cancro e uno di essi è attualmente in fase di valutazione in studi clinici in combinazione con un tipo di immunoterapia che potenzia l’attacco delle cellule T a determinati tipi di tumori. Allo stesso modo, gli anticorpi verso CCR2 vengono anche sviluppati come potenziali agenti immunoterapeutici. L’attuale studio pone le basi per combinare questi farmaci sperimentali per migliorare gli effetti della radioterapia per una varietà di tumori solidi.
“Quello che abbiamo dimostrato in questo studio preclinico è che se blocchi l’afflusso di queste cellule M-MDSCs, puoi, in larga misura, prevenire la resistenza alla radioterapia“, afferma Weichselbaum. “Il nostro studio attuale è di immediata rilevanza per la radioterapia, ma pensiamo che possa avere anche implicazioni significative per la chemioterapia e l’immunoterapia”.
Fonte: Ludwig Cancer Research
