Le cellule tumorali possono rilasciare antiossidanti che interferiscono con le cellule immunitarie che cercano di eliminarle. I ricercatori hanno scoperto come funziona questa difesa chimica, aprendo la possibilità di disattivarla per rendere più efficace l’immunoterapia contro il cancro.
La difesa sfrutta una caratteristica essenziale delle cellule immunitarie che combattono il cancro, chiamate linfociti T. Per attivare il loro attacco, i linfociti T necessitano di piccole quantità di specie reattive dell’ossigeno, molecole chimicamente reattive che possono danneggiare le cellule ma che contribuiscono anche alla trasmissione dei segnali al loro interno. I tumori rilasciano una proteina antiossidante che elimina queste molecole, privando così i linfociti T dei segnali necessari.
I ricercatori dell’Università di Cambridge e dell’Oregon Health & Science University, hanno identificato questo meccanismo analizzando il fluido che circonda le cellule nei tumori cresciuti nei topi. I tumori rilasciavano grandi quantità di perossiredossina 1 o PRDX1, una proteina che agisce come antiossidante naturale.
I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Science.
Le molecole che danneggiano le cellule aiutano le cellule T ad attivarsi
Le specie reattive dell’ossigeno sono da tempo considerate sottoprodotti dannosi del metabolismo, il che ha contribuito ad alimentare l’interesse per gli integratori antiossidanti come possibile modo per ridurre il rischio di cancro. Il loro ruolo nell’attivazione delle cellule T spiega perché la loro rimozione può anche interferire con le difese dell’organismo.
Il Dottor Xan Wesolowski, uno degli autori principali del Dipartimento di Patologia di Cambridge, ha affermato: “Tendiamo a considerare le specie reattive dell’ossigeno esclusivamente come sottoprodotti dannosi del metabolismo. Ma stiamo comprendendo sempre di più che esse svolgono importanti funzioni all’interno delle cellule e che le cellule T ne hanno bisogno per attivarsi. Il nostro studio approfondisce questo quadro, rivelando che i tumori possono sfruttare proprio questa dipendenza per eludere l’eliminazione“.
Le evidenze provenienti da tumori umani hanno inoltre indicato che PRDX1 viene rilasciato nell’ambiente circostante. Il team ha analizzato i dati pubblicati sulle proteine rilasciate da linee cellulari di tumori umani, ha esaminato l’attività genica in migliaia di tumori umani e ha raccolto il fluido circostante i tumori rimossi dai pazienti. Tutti e tre gli approcci hanno indicato che i tumori umani rilasciano PRDX1 nell’ambiente circostante, dove può rimuovere le specie reattive dell’ossigeno da cui dipendono le cellule T.
La rimozione di PRDX1 favorisce l’immunoterapia nei topi
Per verificare cosa accade quando le cellule tumorali perdono questa difesa, i ricercatori hanno utilizzato la tecnologia di editing genetico CRISPR per creare cellule tumorali di topo incapaci di produrre PRDX1. L’eliminazione di questa capacità ha aumentato l’attività delle cellule immunitarie e limitato la crescita del tumore. Ha inoltre migliorato la risposta dei tumori all’immunoterapia, che utilizza il sistema immunitario per combattere la malattia.
Le immunoterapie possono essere molto efficaci, ma funzionano solo in alcuni pazienti. I risultati ottenuti sui topi suggeriscono che colpire la proteina PRDX1 potrebbe contribuire a superare uno degli ostacoli al trattamento.
Il Professor Rahul Roychoudhuri, anch’egli del Dipartimento di Patologia di Cambridge, ha dichiarato: “Abbiamo scoperto un nuovo meccanismo con cui i tumori disattivano il sistema immunitario. Bloccando questo processo, i tumori che non rispondono ad alcune immunoterapie iniziano a rispondere al trattamento. Questo ci indica che si tratta di una via metabolica che vale la pena di colpire a livello terapeutico, e ci sono diversi modi in cui potremmo riuscirci“.
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Gli integratori antiossidanti possono indebolire le difese immunitarie
Questi risultati potrebbero anche contribuire a spiegare perché gli integratori antiossidanti si siano rivelati deludenti nella ricerca sulla prevenzione del cancro. Diversi ampi studi clinici randomizzati hanno infatti dimostrato che questi integratori non riducono il rischio di cancro e, in alcuni casi, ne peggiorano l’esito. Gli antiossidanti potrebbero inavvertitamente indebolire la risposta del sistema immunitario al cancro, rimuovendo le molecole necessarie per attivare i linfociti T.
Il Dottor Robert Eil della Facoltà di Medicina dell’Oregon Health & Science University ha affermato: “Il nostro studio suggerisce un possibile modo per potenziare le immunoterapie a base di cellule T. Invece di utilizzare antiossidanti, è possibile che i proossidanti possano innescare l’azione delle cellule T contro le cellule tumorali”.
I proossidanti promuovono la formazione o l’attività di molecole reattive, l’opposto di ciò che fanno gli antiossidanti. Resta da stabilire se questo approccio possa migliorare in modo sicuro il trattamento del cancro nelle persone. Il team sottolinea che i risultati del trattamento provengono da modelli di laboratorio preclinici e che le persone affette da cancro non dovrebbero modificare la propria terapia o dieta senza il parere del medico.
Astratto
Riferimento: Science
La ricerca è stata finanziata principalmente dal Medical Research Council, dall’European Research Council, da Wellcome e dai National Institutes of Health/National Cancer Institute.