Cancro al seno-Immagine:colorazione rappresentativa con immunofluorescenza della nicchia ossea metastatica da metastasi ossee LLC1 nei topi (regione tumorale). Marcatore macrofagico F4/80 (rosso), cancro (verde), Siglec-15 (bianco) e nuclei (blu). Credito: PNAS.
I ricercatori del laboratorio del chimico Han Xiao presso la Rice University hanno identificato un nuovo promettente percorso immunologico per il trattamento dei tumori ossei ostinati, una delle forme di metastasi più diffuse nelle pazienti affette da cancro al seno.
“Più del 70% delle persone con cancro al seno metastatico vedrà le cellule tumorali spostarsi verso le ossa, il che può portare a eventi legati allo scheletro come dolore osseo, fratture e ipercalcemia“, ha affermato Yixian Wang, uno studente laureato della Rice nel laboratorio Han che è l’autore principale di uno studio pubblicato su Proceedings of the National Academy of Sciences.
“Ora esistono diverse immunoterapie che possono potenzialmente apportare benefici alle pazienti con cancro al seno con metastasi, ma non sono efficaci nelle pazienti con tumori ossei”, ha aggiunto.
Secondo i Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie, ogni anno negli Stati Uniti vengono diagnosticati più di 240.000 nuovi casi di cancro al seno. Circa un quarto di queste pazienti andrà incontro a metastasi, ovvero le cellule tumorali si diffondono dal seno ad altre parti del corpo.
Nuove immunoterapie chiamate inibitori del checkpoint possono stanare i tumori ostinati, consentendo al sistema immunitario di inviare potenti cellule immunitarie per affrontare le cellule anormali. Ma sebbene gli inibitori dei checkpoint siano efficaci per molti pazienti, non funzionano per tutti e gli studi clinici hanno mostrato una risposta minima o nulla quando utilizzati per trattare le metastasi ossee.
Xiao, Professore associato di chimica, bioscienze e bioingegneria alla Rice, ha affermato che lui e il suo team volevano trovare un altro percorso che potesse essere più efficace nel cancellare queste metastasi ossee ostinate.
“Abbiamo pensato che dovesse esserci un altro nuovo asse di controllo da poter prendere di mira per le cellule del cancro al seno nelle ossa”, ha detto Xiao. “E abbiamo scoperto un asse di checkpoint glico-immune unico nelle metastasi ossee che coinvolge una proteina chiamata lectina Ig-simile che lega l’acido sialico (Siglec)-15. Abbiamo appreso che sopprime le cellule immunitarie nelle ossa“.
Dopo aver notato che c’era una significativa sovraregolazione di Siglec-15 nel microambiente tumorale nei campioni di tumore osseo delle pazienti affetti da cancro al seno, Xiao e colleghi hanno dimostrato che questo recettore svolge un ruolo importante nel nascondere i tumori ossei alla sorveglianza immunitaria.
“Gli attuali inibitori del checkpoint approvati dalla FDA sono mediati da interazioni proteina-proteina che sopprimono le cellule immunitarie“, ha spiegato Xiao. “Il Siglec-15, tuttavia, è un inibitore del checkpoint glico-immune. Invece di legarsi a una proteina, il Siglec-15 si lega agli zuccheri che si trovano sulle superfici cellulari ed è così che può sopprimere il sistema immunitario. Questo nuovo tipo di checkpoint immunitario che offre grandi promesse per il futuro trattamento del cancro alle ossa”.
Il team di Xiao ha condotto diversi esperimenti di coltura cellulare per studiare le interazioni Siglec-15 nel microambiente del tumore osseo. I ricercatori hanno appreso che è coinvolto nella diafonia tra le cellule tumorali e importanti cellule immunitarie come le cellule T e i macrofagi, nonché cellule specifiche dell’osso, gli osteoclasti.
“Puoi trovare questi glicolipidi e glicoproteine su tutte le cellule e sappiamo che svolgono un ruolo importante nella modulazione immunitaria“, ha aggiunto Xiao. “Questi risultati ci offrono l’opportunità di studiare più in profondità questi inibitori del checkpoint glico-immunitario e di identificare quelli che possono aiutare i tumori ossei a smettere di eludere il riconoscimento immunitario“.
Ma la semplice modulazione del comportamento del Siglec-15 potrebbe essere sufficiente per trattare le metastasi ossee. Quando il team ha iniettato un anticorpo monoclonale che prende di mira Siglec-15 in un modello animale di cancro al seno metastatico con tumori ossei, è stato in grado di innescare una potente risposta immunitaria. Infatti, i ricercatori hanno visto i tumori diminuire dopo solo una o due dosi della terapia con anticorpi.
Spiegano gli autori:
“Il glicocalice, una rete di glicolipidi e glicoproteine sulle superfici cellulari, svolge un ruolo fondamentale nella modulazione immunitaria. I glicani ipersialilati sono stati identificati come marcatori immunosoppressivi, vengono sfruttati dai tumori per eludere il riconoscimento immunitario e portano a un’efficacia subottimale della terapia di blocco del checkpoint immunitario nelle metastasi ossee. Qui, abbiamo approfondito i ruoli importanti di Siglec-15 nelle metastasi ossee del cancro al seno e nel microambiente osseo. Abbiamo riportato che l’asse Siglec-15/acido sialico rappresenta un checkpoint glicoimmune e un modulatore dell’osteoclastogenesi indotta dal tumore per i tumori ossei e abbiamo dimostrato che il target dell’asse Siglec-15/acido sialico mediante l’anticorpo anti-Siglec-15 rappresenta un approccio promettente per pazienti con metastasi ossee da cancro al seno”.
“È stata davvero una scoperta sorprendente“, ha detto Wang. “Sono molto entusiasta del potenziale risultato terapeutico di una terapia come questa. Potrebbe rivelarsi un trattamento molto utile per le pazienti affette da cancro al seno in futuro“.
Xiao ha detto che lui e il suo team intendono continuare a studiare la nuova e unica biologia dei percorsi dei checkpoint glicoimmuni nel microambiente tumorale. Ha aggiunto che c’è ancora molto da imparare su questi percorsi e che gli studi futuri dovrebbero fornire nuove conoscenze biologiche con il potere di migliorare le immunoterapie attuali e future.
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Inoltre, Xiao verificherà se prendere di mira Siglec-15 potrebbe essere utile nel trattamento di altri tipi di cancro che colpiscono le ossa.
Fonte:PNAS
