Cancro al seno-Immagine Credit Public Domain-
Un nuovo approccio immunoterapico al Roswell Park si mostra promettente nel cancro al seno metastatico triplo negativo: “Il regime a breve termine “riprogramma” efficacemente il tumore prima dell’immunoterapia aggiuntiva”.
- Lo studio clinico di fase 1 mostra iun aumento delle cellule T citotossiche che uccidono il cancro
- La terapia sistemica mostra effetti anche sui tumori metastatici distanti
- Il team pianifica uno studio clinico di fase 2 più ampio per testare le strategie di sequenziamento-
Uno studio clinico di fase 1 condotto esclusivamente presso il Roswell Park Comprehensive Cancer Center mostra che un nuovo regime di trattamento può rendere l’immunoterapia più efficace nei pazienti con carcinoma mammario metastatico triplo negativo (mTNBC). I risultati dello studio sono riportati in “Systemic Infusion of TLR3-Ligand and IFNα in Breast Cancer Patients Reprograms Local Tumor Microenvironment for Selective CTL Influx“, pubblicato sul The Journal for ImmunoTherapy of Cancer.
Il cancro al seno triplo negativo, che cresce e si diffonde rapidamente ed è difficile da trattare, rappresenta il 10-15% di tutti i tipi di cancro al seno e colpisce in modo sproporzionato le donne di colore, le donne sotto i 40 anni e quelle con una mutazione del gene BRCA1. Quando la malattia ha metastatizzato o si è diffusa ad altre parti del corpo, la sopravvivenza media è di soli 17,2 mesi.
Delle otto pazienti con mTNBC arruolate nello studio del Roswell Park tra marzo 2019 e luglio 2020, la metà era ancora viva al momento del cutoff dei dati nel gennaio 2023. Due delle quattro avevano una malattia stabile al momento della segnalazione, mentre un’altra paziente è sopravvissuta più di quattro anni e non presenta segni di malattia.
L’approccio terapeutico valutato nello studio clinico si basava su prove provenienti da studi preclinici che dimostrano che “le immunoterapie antitumorali più comunemente utilizzate sono efficaci solo nei tumori “caldi”, che sono stati infiltrati da linfociti T citotossici (CTL) – cellule immunitarie in grado di uccidere il cancro cellule. Sfortunatamente, la maggior parte dei tumori maligni, incluso il mTNBC, sono “freddi” “.
Lo studio clinico di Roswell Park ha valutato una strategia volta a trasformare tumori “freddi” in tumori “caldi” con un regime sistemico di modulazione delle chemochine (CKM) a breve termine, “somministrato prima del trattamento con l’immunoterapia Pembrolizumab (marchio Keytruda)”. Il team si è proposto di determinare se: la CKM potrebbe attrarre i CTL sul tumore come un magnete, rendendolo più suscettibile al Pembrolizumab.
Il ricercatore principale e primo autore Shipra Gandhi, MD, del Dipartimento di Medicina del Roswell Park, ha condotto lo studio sotto la guida scientifica di Pawel Kalinski, MD, PhD, autore senior dell’articolo, Cattedra di Immunologia e vicePresidente senior Team Science al Roswell Park. Con i finanziamenti del National Cancer Institute e del Dipartimento della Difesa degli Stati Uniti, il Dr. Kalinski ha diretto precedenti studi preclinici che dimostrano che questo regime CKM – che combina interferone alfa (IFNα), Rintatolimod (marchio Ampligen) e Celecoxib (marchio Celebrex) – induce sinergicamente le chemochine desiderabili che attraggono le cellule effettrici antitumorali, compresi i CTL, aumentando i livelli del recettore Rintatolimod nei tessuti tumorali e contrastando la soppressione intratumorale. Tali studi preclinici hanno inoltre dimostrato che “questa combinazione non influisce sui tessuti sani e riduce l’attrazione delle cellule T regolatorie immunosoppressori (Treg) sui tessuti tumorali”.
I tumori delle pazienti sono stati sottoposti a biopsia prima e immediatamente dopo la CKM ossia modulazione delle chemochine, prima dell’introduzione di Pembrolizumab, in modo da poter osservare cambiamenti nel tumore indotti dalla CKM. I test hanno rivelato due effetti importanti. In primo luogo, i marcatori dei CTL e i loro livelli di attività sono aumentati, con un aumento medio di oltre dieci volte nelle cellule T CD8+, che aiutano il sistema immunitario a funzionare in modo più efficace attraverso le interazioni cellulari e in secondo luogo c’è stato un aumento di oltre 300 volte nel rapporto CD8+/FoxP3 – un predittore della sopravvivenza libera da malattia in molti tipi di cancro. Non sono stati osservati cambiamenti nei tessuti sani.
“Le cellule T CD8+ sono un importante biomarcatore prognostico e predittivo per gli esiti clinici nel cancro al seno e i nostri risultati che mostrano che la CKM può modulare il microambiente tumorale sono intriganti”, afferma il Dottor Gandhi. “Ci aspettiamo che questo lavoro aprirà la strada a studi futuri per comprendere ulteriormente e migliorare le risposte agli inibitori dei checkpoint nelle pazienti con questa forma di cancro al seno notoriamente difficile da trattare”.
Gli effetti del regime CKM non durano a lungo – essenzialmente, serve a innescare il sistema immunitario con un afflusso di CTL – quindi il team di Roswell Park conclude che dovrebbe essere somministrato insieme a un blocco del checkpoint o a un altro tipo di immunoterapia per ottenere il risultato desiderato. I test hanno dimostrato che sei dosi sistemiche di CKM nell’arco di due settimane erano sufficienti per alterare positivamente l’ambiente immunologico.
Poiché il regime CKM è stato somministrato a livello sistemico, ha influenzato i tumori metastatici a distanza, sebbene – come con la maggior parte dei tipi di immunoterapia – gli effetti non siano stati immediatamente evidenti.
“Questo approccio può rendere possibile la conversione dei microambienti tumorali locali di molteplici tumori “freddi” in tumori “caldi” con un trattamento sistemico a breve termine e facile da applicare“, afferma il Dott. Kalinski.
La CKM potrebbe anche essere promettente per il trattamento di altri tipi di cancro, compresi gli stati preclinici – quando il cancro può essere rilevato attraverso lo screening, ma prima che i sintomi inizino – e le infezioni virali. Precedenti studi di Roswell Park hanno dimostrato che l’aggiunta di CKM alla chemioterapia intraperitoneale in pazienti con cancro ovarico può aumentare le chemochine locali che attraggono CTL e i marcatori CTL. La CKM sistemica è stata somministrata in modo sicuro in combinazione con vaccini a cellule dendritiche (DC) dopo intervento chirurgico e chemioterapia in pazienti con carcinomatosi peritoneale, sebbene gli effetti immunologici della CKM sistemica non siano stati ancora valutati.
Il Dottor Kalinski osserva: “Ci aspettiamo presto di combinare questo approccio con diverse forme di blocco dei checkpoint, vaccini e trasferimento di cellule T adottive, per migliorare la penetrazione e l’efficacia clinica dei CTL effettori attivati nel microambiente tumorale dei tumori solidi – e potenzialmente in linfonodi o il midollo osseo di pazienti con neoplasie ematologiche, come leucemia, linfoma e mieloma”.
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Lo studio è stato condotto in collaborazione con la società biofarmaceutica AIM ImmunoTech Inc., con sede in Florida, che ha fornito il Rintatolimod gratuitamente e continuerà a fornire il farmaco per studi di follow-up.
