Gli scienziati del St. Jude Children’s Research Hospital hanno dimostrato negli studi sui topi che l’atrofia muscolare spinale e bulbare (SBMA) può essere trattata con successo con farmaci appena identificati. La ricerca apre la strada a sperimentazioni cliniche per curare la malattia e persino a prevenirne la progressione in individui che hanno ereditato la mutazione della malattia.
I ricercatori, guidati da J. Paul Taylor, ricercatore dell’Istituto Hughes Medical Institute (HHMI) e Presidente del Dipartimento di biologia cellulare e molecolare al St. Jude, hanno pubblicato i loro risultati il 5 marzo sulla rivista Nature Medicine.
La SBMA o malattia di Kennedy, colpisce solo gli uomini, causando la perdita dei motoneuroni che controllano i muscoli, causando atrofia muscolare e ridotta capacità di parlare e deglutire. Man mano che la malattia progredisce, gli uomini affetti da questa patologia perdono la loro autonomia.
( Vedi anche:Atrofia muscolare spinale: farmaco sperimentale migliora la funzione muscolare).
La malattia è causata da una mutazione nel recettore degli androgeni che viene attivata dall’ormone testosterone. La mutazione provoca un malfunzionamento del recettore che innesca la tossicità nei motoneuroni, uccidendoli. La mutazione inoltre fa sì che il recettore diventi meno sensibile al testosterone, che può portare a femminilizzazione, atrofia testicolare e infertilità. La SBMA colpisce circa 1 su ogni 40.000 uomini in tutto il mondo, un numero che è probabilmente sottostimato a causa della sua errata diagnosi.
Taylor e i suoi colleghi sono stati portati a cercare farmaci per curare la SBMA a causa dei risultati di uno studio precedente nel suo laboratorio. Lo studio ha individuato una nicchia molecolare nella proteina del recettore degli androgeni mutanti che sembrava essere la chiave per guidare i sintomi della SBMA. Tuttavia, quella nicchia non sembrava essere essenziale per la normale funzione del recettore degli androgeni. Lo studio è iniziato con le mosche della frutta geneticamente ingegnerizzate per avere il recettore degli androgeni umani, una “provetta” vivente per esplorare gli effetti della mutazione del recettore.
“Questa identificazione di una piccola porzione di questa proteina che sembrava essere funzionalmente importante per guidare la malattia, ma non è essenziale per la maggior parte delle funzioni del recettore degli androgeni, ci ha offerto un potenziale bersaglio farmacologico “, ha detto Taylor.
Le compagnie farmaceutiche hanno sviluppato farmaci per colpire questo piccolo dominio “activator function-2” o “AF2”. Le aziende stavano testando i farmaci come possibili trattamenti per il cancro alla prostata, che coinvolge anche il recettore degli androgeni. Taylor ha ottenuto una raccolta dei farmaci da valutare in test per l’uso per la SBMA.
Usando le mosche geneticamente modificate, i ricercatori hanno identificato due farmaci – i cui lunghi nomi chimici sono abbreviati in TA e MEPB – che hanno attenuato i sintomi della SBMA. Quindi, usando i topi, gli scienziati hanno stabilito che MEPB ha più efficacemente raggiunto i tessuti bersaglio nel cervello e nel midollo spinale.
Per i loro studi su AT e su MEPB come potenziali trattamenti SBMA, i ricercatori hanno sviluppato un nuovo modello di topo geneticamente modificato per simulare più accuratamente la mutazione trovata negli uomini con SBMA. I topi transgenici hanno mostrato molti dei sintomi degli esseri umani con la malattia.
I ricercatori hanno scoperto che MEPB ha efficacemente alleviato i sintomi della SBMA nei topi. “Il trattamento dei topi con atrofia muscolare con MEPB ha dimostrato di prevenire la perdita dei loro motoneuroni, il recupero dei loro testicoli a dimensioni normali”, ha detto Taylor. “Il trattamento ha anche protetto la loro capacità di camminare e la loro forza e resistenza muscolare”.
I farmaci per trattare la SBMA saranno utili per ripristinare la funzione negli uomini adulti con la malattia e prevenirla nei bambini che ereditano la mutazione per la SBMA.
Taylor sta cercando di collaborare con aziende farmaceutiche per testare ulteriormente i farmaci come trattamenti per la SBMA. “Il nostro studio proof-of-concept dimostra che questa classe di composti può essere efficace”, ha affermato. “E siamo in grado di offrire modelli predittivi di coltura cellulare e modelli in grado di identificare rapidamente i candidati più validi per ulteriori sviluppi e studi clinici”.
Fonte: Nature Medicine
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