Anemia falciforme-immagine: precursori dei globuli rossi (eritroblasti). Credito: Samantha Sedor/Sankaran Lab
I ricercatori della Harvard Medical School presso il Boston Children’s Hospital e il Dana-Farber Cancer Institute hanno identificato una nuova via metabolica che regola la produzione di emoglobina fetale, una forma di emoglobina che normalmente viene sostituita subito dopo la nascita dall’emoglobina adulta.
Due terapie geniche approvate dalla FDA riattivano la produzione di emoglobina fetale come trattamento per l’anemia falciforme e la beta-talassemia, entrambe causate da mutazioni nell’emoglobina adulta. Entrambe le terapie agiscono su un gene chiamato BCL11A, uno dei pochi geni noti per regolare il passaggio dall’emoglobina fetale a quella adulta.
Il percorso appena scoperto si basa sul gene BACH2 e agisce indipendentemente da BCL11A.
La scoperta, pubblicata il 30 settembre su Nature, colma alcune lacune sul modo in cui il corpo passa dalla forma fetale a quella adulta dell’emoglobina. Se questo nuovo meccanismo potesse essere sfruttato in modo sicuro ed efficace, potrebbe gettare le basi per future terapie genetiche o farmacologiche per l’anemia falciforme, la beta-talassemia e altre emoglobinopatie, che possono causare dolore intenso, danni agli organi e morte prematura.
“Quasi 20 anni fa, la genetica umana ci ha indirizzato verso BCL11A e ha contribuito ad aprire la strada alle terapie geniche“, ha affermato l’autore senior Vijay Sankaran, Professore di pediatria presso l’HMS Jan Ellen Paradise, MD al Boston Children’s Hospital e medico-ricercatore presso il Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center. “Lo stesso approccio continua a rivelare modi completamente nuovi per riattivare l’emoglobina fetale”.
Sankaran, insieme al suo mentore Stuart Orkin, Professore emerito di pediatria presso il Boston Children’s Hospital e il Dana-Farber Cancer Institute, al collega Daniel Bauer, professore associato di pediatria presso il Boston Children’s Hospital e ad altri, ha contribuito a svelare il ruolo di BCL11A nell’anemia falciforme e ha fatto ulteriori scoperte che hanno permesso lo sviluppo di terapie geniche.
Un nuovo freno
Per il nuovo studio, un team internazionale di ricercatori ha condotto un ampio studio di associazione a livello genomico, analizzando i livelli di emoglobina fetale e i geni potenzialmente correlati in oltre 28.000 persone appartenenti a diverse popolazioni, tra cui individui di origine europea, africana e asiatica.
Hanno identificato una nuova via metabolica che coinvolge il gene BACH2, noto per la sua associazione con malattie autoimmuni e allergiche, ma finora non collegato all’emoglobina fetale. Hanno scoperto che BACH2 agisce come un freno sulla produzione di emoglobina fetale e che la riduzione di BACH2 permette a un fattore di trascrizione chiamato NRF2 di attivare i geni dell’emoglobina fetale.
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In esperimenti di laboratorio condotti utilizzando cellule staminali ematopoietiche isolate dal midollo osseo, i ricercatori hanno dimostrato che l’inibizione di BACH2 aumentava i livelli di emoglobina fetale, mentre la sovraespressione di BACH2 li riduceva.
“Abbiamo dimostrato, a livello di principio, che l’inibizione farmacologica di BACH2 può aumentare l’emoglobina fetale nelle cellule del sangue umano”, ha affermato Sankaran, che è anche membro associato del Broad Institute del MIT e di Harvard e ricercatore presso l’Howard Hughes Medical Institute. “Poiché questa via funziona indipendentemente da BCL11A, offre un’ulteriore potenziale via per lo sviluppo di terapie”.
Un potenziamento delle terapie esistenti
Poiché BACH2-NRF2 e BCL11A operano in modo indipendente, è possibile che intervenire su entrambi simultaneamente possa indurre una maggiore produzione di emoglobina fetale e offrire ulteriori benefici ai pazienti, hanno affermato gli autori.
Il primo passo, tuttavia, è determinare se BACH2 possa essere preso di mira in modo sicuro ed efficace e, sfruttando le conoscenze genetiche acquisite attraverso questo studio, comprendere meglio i regolatori del passaggio dell’emoglobina fetale, contribuendo eventualmente a identificare nuove opportunità terapeutiche.
“C’è ancora molto da imparare in biologia”, ha detto Sankaran.
Fonte: Nature