Alzheimer-Immagine Credit Public Domain-
Il Professor Shai Rahimipour del Dipartimento di Chimica dell’Università Bar-Ilan in Israele ha adottato un approccio distinto nella sua ricerca di un trattamento farmacologico per il morbo di Alzheimer. Utilizzando la teranostica per identificare e trattare le indicazioni presintomatiche iniziali della malattia, Rahimipour mira a prevenire il danno irreversibile delle cellule cerebrali che si verifica con il progredire della malattia. Il suo approccio innovativo si mostra promettente nell’arrestare l’avanzamento della malattia e ha ottenuto un sostanziale riconoscimento nella comunità scientifica.
“La teranostica è un concetto innovativo in medicina basato sull’integrazione di diagnosi e terapia attraverso l’uso delle nanotecnologie“.
Una nuova molecola sviluppata dai ricercatori della Bar-Ilan University si è dimostrata efficace nella diagnosi dell’Alzheimer nelle sue prime fasi pre-sintomatiche e nella prevenzione della progressione della malattia.
Più di 55 milioni di persone in tutto il mondo vivevano con il morbo di Alzheimer nel 2020, secondo Alzheimer’s Disease International. Si prevede che questa cifra raddoppierà quasi ogni 20 anni, raggiungendo i 78 milioni nel 2030 e i 139 milioni nel 2050. Nel 2021 il Global Status Report dell’OMS ha stimato il costo annuale mondiale della demenza in oltre 1,3 trilioni di dollari e si prevede che salirà a 2,8 trilioni di dollari entro il 2030.
Ad oggi, la maggior parte dei farmaci sviluppati per curare l’Alzheimer hanno fallito, in gran parte perché prendono di mira i biomarcatori sbagliati e gli individui che già presentano segni della malattia. Una volta che i sintomi compaiono, tuttavia, molte cellule cerebrali responsabili della memoria e della cognizione sono probabilmente già danneggiate e irreparabili.
Nella malattia di Alzheimer, una piccola proteina nota come amiloide-beta si ripiega male in intermedi che si aggregano in strutture macromolecolari più grandi note come fibrille e placche.
Poiché le placche sono visibili al microscopio, gli scienziati hanno creduto a lungo che fossero responsabili del danneggiamento dei neuroni nell’eziologia della malattia di Alzheimer. Molti studi clinici e miliardi di dollari sono stati investiti in più di un quarto di secolo per generare molecole e anticorpi mirati e prevenire la formazione di fibrille e placche. Tali trattamenti si sono rivelati infruttuosi e hanno causato effetti collaterali intollerabili.
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Nel corso del tempo, le fibrille e le placche stesse sono state ritenute non tossiche, e invece i precedenti intermedi solubili noti come oligomeri sono ora considerati i colpevoli di questa insidiosa malattia.
Recenti studi clinici che utilizzano anticorpi contro gli oligomeri bersaglio hanno mostrato risultati promettenti e gli anticorpi Biogen/Essai Aducanumab e Lecanemab hanno ricevuto l’approvazione della Food and Drug Administration (FDA) statunitense. La controversia sull’efficacia e gli effetti collaterali notevoli di questi farmaci tuttavia, come le microemorragie e il gonfiore cerebrale, evidenziano la necessità di una migliore terapia e di strumenti per la diagnosi precoce della malattia di Alzheimer, per migliorare lo standard di cura. Inoltre, la maggior parte degli anticorpi non raggiunge sufficientemente il cervello perché la barriera emato-encefalica limita la penetrazione di proteine e anticorpi.
Rahimipour e il suo team hanno superato queste barriere sviluppando piccoli peptidi ciclici abiotici e farmacologici che si sono dimostrati efficaci nei modelli animali nella diagnosi della fase pre-sintomatica precoce dell’Alzheimer e nel trattamento della malattia prendendo di mira gli oligomeri.
Quando queste molecole sono state combinate in una provetta con la piccola proteina amiloide-beta, la generazione di oligomeri è stata completamente bloccata e non si è verificata alcuna successiva aggregazione.
Nella fase successiva, i ricercatori hanno incubato neuroni umani con oligomeri tossici e peptidi ciclici. La maggior parte dei neuroni è rimasta in vita, ma quelli del gruppo di controllo che sono stati esposti agli oligomeri senza peptidi ciclici sono stati gravemente danneggiati e sono morti.
Successivamente, hanno testato l’efficacia dei peptidi ciclici nei vermi transgenici C. elegans che sviluppano sintomi simili a quelli del morbo di Alzheimer. I ricercatori hanno osservato che l’alimentazione dei vermi con i peptidi ciclici ha notevolmente esteso la sopravvivenza dei vermi e ha abolito la comparsa della malattia prevenendo la formazione di oligomeri tossici precoci, suggerendo che il processo di aggregazione può essere interrotto nelle primissime fasi della malattia , anche prima che si formino gli oligomeri.
I ricercatori hanno quindi esaminato topi transgenici utilizzando una versione radioattiva dei peptidi ciclici per ottenere una diagnosi pre-sintomatica attraverso la tomografia a emissione di positroni (PET), una tecnica comunemente utilizzata negli Ospedali. Con loro grande gioia, la molecola ha rilevato per la prima volta i primi oligomeri di amiloide-beta nel talamo (che trasmette segnali motori e sensoriali alla corteccia cerebrale) di topi pre-sintomatici prima della loro diffusione ad altre parti del cervello. Cioè, ha predeterminato con successo l’insorgenza della malattia prima della formazione di fibrille e placche amiloidi e prima della comparsa dei sintomi del morbo di Alzheimer!
Successivamente, i topi transgenici nella fase pre-sintomatica sono stati trattati con i peptidi ciclici e osservati nel tempo per le funzioni di memoria e la quantità di oligomeri di amiloide-beta nel cervello. Attraverso l’imaging molecolare, i ricercatori hanno determinato che i topi non generavano quantità sostanziali di oligomeri e, di conseguenza, non sviluppavano alcun segno dell’Alzheimer.
“In questi modelli animali, in effetti, abbiamo fermato la malattia nelle sue fasi iniziali, anche prima che si formino gli oligomeri. Un grande vantaggio delle nostre molecole sintetiche, a differenza degli anticorpi naturali, è che non sono immunogeniche e rimangono nel corpo molto più a lungo, quindi è probabile che siano necessarie meno iniezioni o applicazioni», afferma il Prof. Rahimipour. “Il nostro meticoloso regime di esperimenti non ha mostrato alcun segno di tossicità e che, a differenza degli anticorpi, le molecole attraversano molto bene la barriera emato-encefalica“, aggiunge.
La ricerca del Prof. Rahimipour è stata recentemente pubblicata sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences, in collaborazione con i colleghi dell’Université de Sherbrooke e dell’Université de Montréal in Canada. Ora il Prof. Rahimipour sta lavorando allo sviluppo di un farmaco appropriato per studi preclinici e clinici.
Fonte:PNAS
