Alzheimer: nuovo approccio per la rimozione delle beta-amiloide

Immagine:Public Domain.

La malattia di Alzheimer (AD) è la causa più comune di demenza negli adulti. La presenza di grovigli neurofibrillari intracellulari di depositi proteici di tau fosforilati, nonché placche amiloidi formate da aggregati extracellulari di peptidi β amiloidi (Aβ) sono segni distintivi della patologia AD. Sebbene si sospetti che sia i grovigli neurofibrillari che i depositi di amiloide siano responsabili della morte cellulare nel cervello dei pazienti con Alzheimer, il trigger biologico iniziale della patologia non è stato completamente chiarito.

Una nuova ricerca, i cui risultati sono stati presentati alla Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) 2020, suggerisce che lo scambio plasmatico (PE) con la sostituzione dell’albumina può essere efficace per rallentare i sintomi della malattia di Alzheimer.

Lo studio è stato pubblicato in “Alzheimer’s and Dementia”.

Esistono solo trattamenti sintomatici approvati per il trattamento dell’AD, inclusi inibitori della colinesterasi e antagonisti del recettore N-metil-d-aspartato. Le terapie per prevenire l’accumulo di depositi di amiloide o per ridurre la placca esistente sono attualmente allo studio per il trattamento dell’ AD e sono stati testati diversi target molecolari della via amiloidogenica. Quindi, interferire con i fattori che regolano la produzione di proteine ​​precursori dell’amiloide può influenzare i livelli intracellulari di proteine ​​precursori dell’amiloide e quindi ridurre i livelli complessivi di Aβ. Allo stesso modo, l’inibizione o la modulazione dei principali attori coinvolti nella generazione di Aβ neurotossici, come la β-secretasi e la γ-secretasi, sembrano essere obiettivi terapeutici chiave contro l’AD. In alternativa, le strategie a valle rivolte ai depositi di amiloide nel tessuto cerebrale possono inibire l’aggregazione Aβ o interrompere la placca già formata

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Sfortunatamente, gli studi clinici con la farmacoterapia a piccole molecole e le immunoterapie per ridurre la Aβ cerebrale non hanno mostrato efficacia. L’insufficienza persistente ha portato i ricercatori a sviluppare nuove strategie terapeutiche per l’AD volte a ridurre l’accumulo di Aβ nel cervello modificando il trasporto di Aβ attraverso la barriera emato-encefalica. Un approccio terapeutico, che è stato recentemente sviluppato sulla base dell’esecuzione dello scambio plasmatico (PE) con la sostituzione dell’albumina, può indurre lo spostamento dell’equilibrio dinamico esistente tra cervello e plasma Aβ. Questo approccio considera:

1) alti livelli di aggregato di Aβ nel cervello associati a bassi livelli di Aβ solubile nel liquido cerebrospinale (CSF) nell’AD;

 2) l’albumina è il principale trasportatore e il principale antiossidante extracellulare nel corpo umano; 

3) circa il 90% dell’Aβ circolante è legato all’albumina; 

4) l’albumina terapeutica ha capacità di legame con Aβ. L’ipotesi di base è che il sequestro mediato da PE di Aβ legato all’albumina nel plasma aumenterebbe il trasporto di Aβ libero dal liquido cerebrospinale al plasma per ripristinare l’equilibrio intrinseco tra il cervello e i livelli ematici di Aβ, riducendo così l’onere cerebrale di Aβ. Allo stesso tempo, il PE rimuoverebbe altre sostanze tossiche dal plasma del paziente .

Lo studio AMBAR di fase 2b/3 ha dimostrato che il trattamento, che mira a rimuovere la beta amiloide (Aβ) dal plasma, è associato a una diminuzione del 60% del declino funzionale e cognitivo nei pazienti con Alzheimer moderata.

La riduzione del declino cognitivo scoperto dallo studio è più evidente di quella segnalata in altri trattamenti sperimentali che prendono di mira hanno come target l’ Aβ, come gli anticorpi monoclonali, ha sottolineato il coautore Antonio Pàez, direttore medico del programma AMBAR, Alzheimer’s Research Group, Grifols, Barcellona (Spagna).

Il coautore Antonio Pàez, Direttore medico del programma AMBAR, Alzheimer’s Research Group, Grifols, Barcellona (Spagna), ha sottolineato: “La riduzione del declino cognitivo scoperta dallo studio è più evidente di quella segnalata in altri trattamenti sperimentali che hanno come target l’Aβ, come gli anticorpi monoclonali. I nostri risultati aprono un nuovo percorso per lo sviluppo di terapie sostitutive delle proteine del plasma non solo nell’Alzheimer, ma anche in altre malattie degenerative che stiamo  progettando di studiare”.

Sostituzione dell’albumina da donatori sani
I trattamenti PE, disponibili da diversi decenni, sono utilizzati per trattare una serie di disturbi neurologici, immunologici e metabolici. Il trattamento prevede la plasmaferesi, per cui il plasma viene separato dalle cellule del sangue (globuli rossi, globuli bianchi, piastrine, etc.) e le sostanze tossiche vengono rimosse. In questo caso, l’albumina nel plasma, a cui è legata l’ Aβ plasmatica, viene sostituita da un nuovo prodotto di albumina a base di plasma di donatori sani.

«La nostra ipotesi iniziale era che, rimuovendo l’albumina insieme alle Aβ avremmo potuto rimuovere l’ Aβ dal liquido cerebrospinale e, infine, dal cervello» ha spiegato Pàez.

A lzheimer’s M anagement B y A lbumin Replacement (AMBAR) è uno studio multicentrico, randomizzato, in cieco e controllato con placebo, di fase IIb / III, che ha arruolato pazienti con AD da lieve a moderata. Lo studio valuta la PE con diversi volumi sostitutivi di albumina terapeutica (5% e 20% Albutein®, Grifols), con o senza immunoglobulina endovenosa (Flebogamma® 5% DIF, Grifols). I pazienti sono randomizzati in uno dei tre gruppi di trattamento attivi o in un gruppo di controllo (sham PE).  Il regime di intervento prevede una prima fase di trattamento intensivo di 6 settimane, seguita da una seconda fase di trattamento di mantenimento di 12 mesi.

Lo studio ha arruolato 496 pazienti provenienti da 41 centri (19 in Spagna e 22 negli Stati Uniti); 347 di questi pazienti sono stati randomizzati e sottoposti a circa 5000 PE, di cui circa il 25% erano PE falsi.

Pàez ha osservato che una possibile limitazione di questo approccio di trattamento è la disponibilità di plasma. “In futuro, questo approccio PE potrebbe essere combinato con le terapie AD attuali e future”, scrivono i ricercatori.

I ricercatori sperano di ricevere l’approvazione della PE della Food and Drug Administration statunitense con la sostituzione dell’albumina come trattamento per l’Alzheimer.

Fonte: NBCI