(Alzheimer-Immagine. Credito:Journal of Biological ChemistryOI: 10.1016/j.jbc.2022.101960).
In una ricerca di “reverse engineering” utilizzando i tessuti cerebrali di cinque persone morte con il morbo di Alzheimer, i ricercatori della Johns Hopkins Medicine affermano di aver scoperto che una speciale molecola di zucchero potrebbe svolgere un ruolo chiave nello sviluppo del morbo di Alzheimer.
“Se ulteriori ricerche confermeranno la scoperta, la molecola, nota come glicano, potrebbe fungere da nuovo obiettivo per i test diagnostici precoci, i trattamenti e forse la prevenzione del morbo di Alzheimer”, affermano i ricercatori.
Lo studio è stato pubblicato online il 20 aprile sul Journal of Biological Chemistry.
Il morbo di Alzheimer è la forma più comune di demenza negli Stati Uniti. Il disturbo colpisce circa 5,8 milioni di americani e si verifica quando le cellule nervose nel cervello muoiono a causa dell’accumulo di forme nocive di proteine chiamate amiloide e tau.
Ripulire le forme di amiloide e tau chde causano malattie è compito delle cellule immunitarie del cervello chiamate microglia. Studi precedenti hanno scoperto che quando la questa pulizia è compromessa, è più probabile che si verifichi il morbo di Alzheimer. In alcune persone, ciò è causato da una sovrabbondanza di un recettore sulle cellule della microglia, chiamato CD33.
“I recettori non sono attivi da soli. Qualcosa deve connettersi con loro per impedire alla microglia di ripulire queste proteine tossiche nel cervello”, afferma Ronald Schnaar, Ph.D., John Jacob Abel Professor of Pharmacology presso la Johns Hopkins University School di Medicina e Direttore del laboratorio che ha condotto lo studio.
Studi precedenti dei ricercatori hanno dimostrato che per il CD33 queste molecole “connettore” sono zuccheri speciali. Conosciute dagli scienziati come glicani, queste molecole sono trasportate intorno alla cellula da proteine specializzate che le aiutano a trovare i loro recettori appropriati. La combinazione proteina -glicano è chiamata glicoproteina.
Nel tentativo di scoprire quale glicoproteina specifica si collega a CD33, il team di ricerca di Schnaar ha ottenuto tessuto cerebrale da cinque persone morte di Alzheimer e da cinque persone morte per altre cause dal Johns Hopkins Alzheimer’s Disease Research Center. Tra le molte migliaia di glicoproteine che hanno raccolto dai tessuti cerebrali, solo una è collegata a CD33.
Per identificare questa glicoproteina misteriosa, i ricercatori dovevano prima separarla dalle altre glicoproteine cerebrali. Poiché era l’unica nel cervello che si attaccava al CD33, hanno usato questa caratteristica per “catturarla” e separarla.
I glicani sono costituiti da vari mattoni di zucchero che influenzano le interazioni della molecola. Tali zuccheri possono essere identificati dalle loro parti componenti. I ricercatori hanno utilizzato strumenti chimici per decostruire il glicano passo dopo passo, definendo l’identità e l’ordine dei suoi elementi costitutivi. I ricercatori hanno identificato la porzione glicana della glicoproteina come cheratan solfato sialilato.
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Quindi, i ricercatori hanno determinato l’identità del componente proteico prendendo le sue “impronte digitali” utilizzando la spettroscopia di massa, che identifica i mattoni delle proteine. Confrontando la composizione molecolare della proteina con un database di strutture proteiche note, il team di ricerca è stato in grado di concludere che la porzione proteica della glicoproteina era il recettore tirosina fosfatasi (RPTP) zeta.
I ricercatori hanno chiamato la struttura glicoproteica combinata RPTP zeta S3L.
Il gruppo aveva precedentemente trovato la stessa “firma” del glicano su una proteina che controlla le risposte allergiche nelle vie aeree.
“Sospettiamo che la firma del glicano trasportata su RPTP zeta possa avere un ruolo simile nella disattivazione della microglia attraverso il CD33”, afferma Anabel Gonzalez-Gil Alvarenga, Ph.D., borsista post-dottorato nel laboratorio Schnaar e primo autore dello studio.
Ulteriori esperimenti hanno mostrato che il tessuto cerebrale delle cinque persone morte con il morbo di Alzheimer aveva più del doppio di RPTP zeta S3L rispetto ai donatori che non avevano la malattia. Ciò implica che questa glicoproteina potrebbe connettersi con più recettori CD33 rispetto a un cervello sano, limitando la capacità del cervello di ripulire le proteine dannose.
“L’identificazione di questa glicoproteina unica fornisce un passo avanti verso la ricerca di nuovi bersagli farmacologici e una diagnosi potenzialmente precoce per l’Alzheimer”, afferma Gonzalez-Gil.
Successivamente, i ricercatori hanno in programma di studiare ulteriormente la struttura di RPTP zeta S3L per determinare in che modo i suoi glicani attaccati conferiscono alla glicoproteina la sua capacità unica di interagire con CD33.
