(Alzheimer-Immagine Credit Public Domain).
Nella malattia di Alzheimer o nella maggior parte delle forme di demenza o sindrome correlata alla commozione cerebrale nota come encefalopatia traumatica cronica (CTE), troviamo un sospetto colpevole comune: grovigli fibrosi simili a palle di pelo di una proteina chiamata tau. Tali condizioni, conosciute collettivamente come “tauopatie” colpiscono decine di persone in tutto il mondo, con l’Alzheimer che da solo colpisce sei milioni di persone negli Stati Uniti.
Ma più di un secolo dopo che lo psichiatra tedesco Alois Alzheimer ha scoperto i grovigli di tau, gli scienziati hanno ancora molto da imparare sulla condizione.
Uno studio dell’Università del Colorado Boulder, pubblicato questa settimana sulla rivista Neuron, mostra per la prima volta che gli aggregati tau assorbono l’RNA, o acido ribonucleico, all’interno delle cellule e interferiscono con un meccanismo integrale chiamato splicing, mediante il quale le cellule alla fine producono le proteine necessarie.
“Capire come tau porta alla neurodegenerazione è il punto cruciale non solo di comprensione di Alzheimer, ma anche molteplici altre malattie neurologiche”, ha detto l’autore senior Roy Parker, Professore di biochimica e Direttore dell’Istituto BioFrontiers al CU Boulder. “Se riusciamo a capire come si comporta tau nella malattia, possiamo sviluppare nuove terapie per condizioni che ora sono in gran parte incurabili”.
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Lo studio è stato condotto da Evan Lester, un MD / Ph.D. candidato al programma di formazione per scienziati che consente agli studenti di medicina di lavorare contemporaneamente presso l’Università del Colorado Anschutz Medical Campus e seguire un dottorato di ricerca alla Boulder. Per parte della sua formazione medica, Lester ha lavorato a fianco di medici e pazienti presso il CU Alzheimer’s and Cognition Center di Denver, osservando da vicino quanto sia necessaria una maggiore ricerca. “Non c’è niente che possiamo fare per questi pazienti in questo momento – nessun trattamento modificante la malattia per l’Alzheimer o la maggior parte delle altre tauopatie, è veramente efficace”, ha detto Lester, osservando che si ritiene che il 70% delle malattie neurodegenerative sia almeno parzialmente correlato agli aggregati tau.
Per lo studio, i ricercatori hanno isolato gli aggregati tau dalle linee cellulari e dal cervello di topi con una condizione simile all’Alzheimer. Quindi hanno usato tecniche di sequenziamento genetico per determinare cosa c’era dentro.
I ricercatori hanno confermato per la prima volta che gli aggregati tau contengono RNA, o acido ribonucleico, una molecola a filamento singolo chiave per sintetizzare le proteine nelle cellule. Hanno identificato il tipo di RNA. Hanno anche scoperto che tau interagisce con pezzi di macchinario cellulare noti come macchioline nucleari, sequestrando e spostando le proteine al loro interno e interrompendo un processo chiamato splicing dell’RNA in cui la cellula elimina il materiale non necessario per generare nuovo RNA sano.
“Gli aggregati tau sembrano sequestrare RNA e proteine correlati allo splicing, interrompendo la loro normale funzione e compromettendo la capacità delle cellule di produrre proteine“, ha spiegato Lester. In particolare, gli scienziati che hanno esaminato il cervello dei malati di Alzheimer dopo la morte, hanno trovato prove di difetti legati allo splicing nelle cellule.
Lo studio è il primo di una serie di studi impegnati ad esplorare il meccanismo d’azione mediante il quale la tau si aggrega nelle cellule cerebrali. “Diverse aziende hanno già in corso studi clinici per testare farmaci che eliminerebbero completamente la tau nei pazienti con malattie neurodegenerative. Ma ciò potrebbe potenzialmente avere conseguenze non intenzionali”, ha detto Lester. “Un grosso problema nel campo è che nessuno sa veramente cosa fa la tau nelle persone sane e probabilmente ha funzioni importanti quando non è in grovigli“, ha detto.
Spiegano gli autori:
“Gli aggregati tau contribuiscono alle malattie neurodegenerative, inclusa la demenza frontotemporale e il morbo di Alzheimer (AD). Sebbene l’RNA promuova l’aggregazione della tau in vitro, non è noto se gli aggregati di tau nelle cellule contengano RNA. Dimostriamo, in colture cellulari e cervelli di topo, che gli aggregati tau citosolici e nucleari contengono RNA con arricchimento per piccoli RNA nucleari (snRNA) e piccoli RNA nucleolari (snoRNA). Gli aggregati tau nucleari si colocalizzano e alterano la composizione, la dinamica e l’organizzazione di macchioline nucleari, organelli senza membrana coinvolti nello splicing pre-mRNA. Inoltre, diversi componenti delle macchie nucleari, tra cui SRRM2, si localizzano in modo errato in aggregati tau citosolici nelle cellule, nel cervello di topo e nel cervello di individui con AD, demenza frontotemporale (FTD) e degenerazione corticobasale (CBD). Coerentemente con queste alterazioni, osserviamo che la presenza di aggregati tau è sufficiente per alterare lo splicing pre-mRNA“.
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Immagine:Astratto grafico. Credito: Neuron (2021). DOI: 10.1016 / j.neuron.2021.03.026
Comprendendo meglio cosa esattamente fa la tau per danneggiare e uccidere le cellule, Parker e Lester sperano di arrivare ad un approccio diverso alla malattia. “L’idea sarebbe quella di intervenire nelle funzioni anormali preservando le normali funzioni della tau“, ha detto Lester. Sebbene sia improbabile che i suoi attuali pazienti trarranno beneficio dalla sua scoperta, un giorno i suoi futuri pazienti potrebbero beneficiarne.
Fonte: Neuron
