Aciduria glutarica di tipo 1: Struttura della proteina AASS completa determinata mediante microscopia crioelettronica. Wu, Sci.Adv.
I ricercatori della Icahn School of Medicine del Mount Sinai hanno mappato un enzima che potrebbe essere preso di mira per sviluppare nuove terapie per l’aciduria glutarica di tipo 1 (GA1), una rara malattia genetica che può causare danni cerebrali, rivelando nuovi dettagli sul funzionamento dell’enzima e su come viene controllata la sua attività.
I risultati sono stati pubblicati il 13 novembre nell’edizione online di Science Advances.
I ricercatori hanno studiato l‘AASS (alfa-amminoadipico semialdeide sintasi), un enzima coinvolto nella degradazione dell’amminoacido lisina, e hanno identificato una regione che ne regola l’attività. I risultati forniscono nuove informazioni strutturali che potrebbero contribuire allo sviluppo di farmaci in grado di inibire l’AASS e ridurre l’accumulo di metaboliti dannosi associati alla GA1.
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“Questa è la prima immagine dettagliata dell’enzima AASS completo, che ci fornisce una comprensione molto più chiara di come le sue diverse parti lavorino insieme“, afferma Michael Lazarus, PhD, autore senior e co-corrispondente, Professore associato di scienze farmacologiche e Direttore associato del Mount Sinai Center for Therapeutics Discovery presso la Icahn School of Medicine. “Abbiamo anche scoperto che cambiamenti relativamente piccoli in una regione flessibile della proteina possono avere un effetto sostanziale sulla sua attività. Questo ci offre un’importante nuova prospettiva da esplorare nella nostra ricerca di potenziali trattamenti per la GA1“.
La GA1 è una malattia metabolica ereditaria che causa l’accumulo di sostanze tossiche nell’organismo, con possibili conseguenze come danni cerebrali irreversibili e complicazioni neurologiche invalidanti. “La nostra ricerca sull’AASS come potenziale bersaglio farmacologico ha rivelato molteplici modi per modificare l’attività dell’enzima. Una migliore comprensione di come la natura utilizzi questi meccanismi per controllare la degradazione della lisina contribuirà allo sviluppo di trattamenti per la malattia”, afferma Sander Houten, PhD, Professore di genetica e scienze genomiche presso la Icahn School of Medicine e autore senior e co-corrispondente dello studio.
Per studiare l’AASS, il team ha innanzitutto sviluppato un metodo per isolare l’enzima umano completo. Successivamente, ha utilizzato la microscopia crioelettronica, una tecnica che consente agli scienziati di visualizzare le strutture delle molecole biologiche ad alta risoluzione, per mappare l’enzima in dettaglio.
Gli esperimenti biochimici hanno aiutato i ricercatori a esaminare il funzionamento dell’enzima in diverse condizioni, anche in presenza di sostanze che lo inibiscono o lo attivano. Le simulazioni al computer hanno inoltre rivelato come la struttura dell’enzima possa modificarsi e come tali modifiche influenzino la sua attività.
I risultati evidenziano l’importanza di una regione a cerniera dell’enzima, dove modifiche strutturali apparentemente minime possono produrre cambiamenti sostanziali nella funzione. Comprendere questo meccanismo potrebbe aiutare gli scienziati a sviluppare inibitori che agiscano sull’AASS in modo più efficace, affermano i ricercatori. “I nostri risultati mostrano come un cambiamento relativamente piccolo in un punto di connessione flessibile possa influenzare il comportamento di una proteina molto più grande”, afferma il Dottor Lazarus.
“Grazie a queste nuove conoscenze sulla struttura degli enzimi, possiamo iniziare a esplorare come progettare molecole che inibiscano l’AASS e valutare se potrebbero eventualmente portare a una terapia per la GA1″, ha aggiunto Robert J. DeVita, PhD, Professore senior e co-autore corrispondente, Professore di scienze farmacologiche e direttore di chimica farmaceutica presso il Marie-Josée and Henry R. Kravis Drug Discovery Institute della Icahn School of Medicine.
I ricercatori sottolineano che i risultati rappresentano un primo passo verso lo sviluppo di una terapia, non di un trattamento o di una cura per la GA1. Gli esperimenti sono stati condotti in laboratorio e saranno necessarie ulteriori ricerche, inclusi studi su animali e potenzialmente sull’uomo, per determinare se il targeting dell’AASS sia sicuro ed efficace.
Il prossimo passo del team sarà quello di utilizzare la mappa strutturale per identificare e sviluppare molecole in grado di inibire l’enzima. Oltre a far progredire la ricerca su GA1, i risultati offrono una visione più ampia su come gli enzimi possano essere regolati da sottili cambiamenti nella loro struttura.
L’articolo è intitolato “Approfondimenti strutturali e biochimici sulla regolazione allosterica della 2-amminoadipico semialdeide sintasi umana”.
Gli autori, elencati nella rivista, sono Ruoxi Wu, Susmita Khamrui, Tetyana Dodatko, Yufei Xiang, Afrooz Golestanian, Ngoc Dung Pham, Kunal Kumar, Yi Shi, Roman Osman, Robert J. DeVita, Sander M. Houten e Michael B. Lazarus.
Il lavoro è stato finanziato dall’Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development e dal National Institute of General Medical Sciences dei National Institutes of Health con i numeri di sovvenzione R01HD112518, R01HD118270 e R35GM124838.