Psilocibina-immagine: illustrazione artistica del duplice effetto della psilocibina, il composto psichedelico derivato dai “funghi allucinogeni”, sul cervello di un topo. La psilocibina promuove la formazione e la maturazione delle spine dendritiche, minuscole protuberanze dei rami dendritici che fungono da siti di connessione neuronale, qui raffigurate come piccoli funghi. Allo stesso tempo, la psilocibina ha indotto nel topo rapidi spasmi della testa, un fenomeno simile alle allucinazioni negli esseri umani. Crediti: Emily Kogan, UC Santa Cruz
Un nuovo studio condotto da ricercatori dell’Università della California, Santa Cruz, rivela come la psilocibina, il composto psicoattivo presente nei “funghi allucinogeni”, rimodelli le connessioni neurali nel cervello.
Lo studio, pubblicato sulla rivista Nature Neuroscience, dimostra nei topi che la psilocibina accelera rapidamente la formazione e la maturazione di nuove connessioni neurali, promuovendo al contempo l’eliminazione di alcune connessioni preesistenti. Inoltre, i ricercatori hanno osservato una risposta comportamentale nei topi di laboratorio che indica come i meccanismi cellulari alla base di questa plasticità strutturale possano verificarsi anche in assenza degli effetti psichedelici della psilocibina.
Questo fornisce un quadro cellulare per lo sviluppo di trattamenti che promuovano la plasticità con minori effetti allucinogeni. Questi risultati potrebbero essere utili per la ricerca futura sui trattamenti per la depressione, il disturbo da stress post-traumatico (PTSD) e altre patologie psichiatriche.
Nello studio, il team ha identificato una popolazione specifica di neuroni corticali cruciali per il rimodellamento sinaptico indotto dalla psilocibina. Inoltre, ha scoperto che la psilocibina riorganizza selettivamente i circuiti in base allo stato di salute di base del cervello.
“Considero questo lavoro un importante passo avanti, in particolare nella nostra comprensione di come la psilocibina rimodella i circuiti neurali e delle sue potenziali implicazioni per il trattamento dei disturbi mentali”, ha affermato l’autore senior Yi Zuo, Professore di biologia molecolare, cellulare e dello sviluppo presso l’UC Santa Cruz.
Storia della scienza psichedelica e impulso normativo
Nel corso dell’ultimo secolo, lo studio neurobiologico delle sostanze psichedeliche ha subito numerose e importanti trasformazioni. Le sostanze psichedeliche naturali sono state introdotte nella scienza occidentale a metà del XX secolo, quando i ricercatori hanno identificato composti attivi come la psilocibina e l’LSD, capaci di produrre profonde alterazioni della coscienza e dell’umore. Le prime indagini cliniche hanno mostrato un potenziale terapeutico per la cura psichiatrica, ma la ricerca si è in gran parte arrestata in seguito all’approvazione del Controlled Substances Act federale nel 1970.
Negli ultimi anni, il rinnovato interesse scientifico ha focalizzato l’attenzione sulle sostanze psichedeliche in quanto “psicoplastogeni”, ovvero composti capaci di stimolare rapidamente la plasticità neuronale strutturale e funzionale dopo una singola dose. Riconoscendo questa promessa terapeutica, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha precedentemente concesso la designazione di terapia innovativa a sostanze come la psilocibina e l’MDMA.
Questo slancio ha raggiunto un traguardo importante nel settembre 2026, quando la FDA ha ospitato un’audizione pubblica intitolata “Considerazioni sul potenziale futuro utilizzo terapeutico delle sostanze psichedeliche”. L‘audizione ha riunito esperti per stabilire quadri di riferimento standardizzati per l’accreditamento dei fornitori, protocolli per la valutazione del rischio e le strategie di mitigazione (REMS) e la progettazione degli studi clinici.
Con l’avvicinarsi dell’integrazione delle terapie assistite da sostanze psichedeliche nell’assistenza sanitaria da parte delle agenzie di regolamentazione federali, la comprensione dei precisi meccanismi cellulari attraverso i quali queste sostanze riparano i circuiti cerebrali è diventata una priorità assoluta nella ricerca biologica.
Osservare in tempo reale la riorganizzazione delle connessioni neurali
Per osservare come la psilocibina alteri l’architettura neuronale a livello microscopico, il team di ricerca dell’UC Santa Cruz ha utilizzato la microscopia a due fotoni per visualizzare i neuroni nel cervello vivente. Questa tecnica di imaging ad alta risoluzione ha permesso ai ricercatori di tracciare le singole spine dendritiche sulle cellule cerebrali di topi vivi per diverse settimane.
Le spine dendritiche sono minuscole protuberanze bulbose che si diramano dalle cellule cerebrali e fungono da punti di ricezione dei segnali, formando ponti di comunicazione chiamati sinapsi con i neuroni vicini. Quando è stata somministrata la psilocibina, i ricercatori hanno osservato un rapido aumento nella formazione di nuove spine dendritiche entro 24 ore.
Inoltre, il team ha scoperto che la psilocibina accelerava la maturazione fisica di queste nuove connessioni. Nei topi non trattati, le nuove spine dendritiche iniziano tipicamente come forme immature e tozze, che rimangono instabili e di breve durata. Con il trattamento a base di psilocibina, una percentuale significativamente maggiore di nuove spine è cresciuta rapidamente fino a diventare grandi strutture a forma di “fungo”: strutture mature e stabili, dotate di abbondanti recettori per i neurotrasmettitori, capaci di mantenere segnali di memoria e umore forti e duraturi.
Secondo Jacob Baker, autore principale dello studio, una delle questioni centrali nella ricerca sulle sostanze psichedeliche è se l’esperienza psichedelica stessa sia necessaria per questi cambiamenti duraturi nella connettività cerebrale.
“Le sostanze psichedeliche sono composti affascinanti perché hanno il potenziale di trasformare profondamente chi siamo, rimodellando i circuiti neurali del nostro cervello”, ha affermato Baker, dottorando nel laboratorio di Zuo. “Queste connessioni di nuova formazione possono integrarsi nei circuiti neurali esistenti e persistere nel tempo, lasciando una traccia strutturale duratura degli effetti della psilocibina sul cervello.”
Ripristino dei circuiti cerebrali nei cervelli sani rispetto a quelli stressati
Una scoperta fondamentale dello studio è che l’impatto della psilocibina dipende dalla precedente esposizione del cervello allo stress cronico. Nei topi di controllo sani, la psilocibina ha indotto un aumento temporaneo nella formazione di nuove connessioni, seguito da un graduale ritorno ai livelli basali nell’arco di tre settimane, man mano che le connessioni preesistenti al trattamento con psilocibina venivano eliminate. Questo equilibrio ha garantito che il cervello sano mantenesse la stabilità strutturale durante l’aggiornamento dei suoi circuiti neurali.
Tuttavia, quando il team ha esaminato i topi sottoposti a stress cronico – utilizzando un modello di stress lieve e imprevedibile che simula gli stati depressivi umani – la psilocibina si è comportata in modo nettamente diverso. Lo stress cronico normalmente causa una grave perdita di sinapsi e un deterioramento dei circuiti. Nei cervelli colpiti dallo stress, la psilocibina ha innescato un aumento significativamente maggiore nella formazione di nuove spine dendritiche, arrestando al contempo l’eccessiva perdita di connessioni esistenti.
Questa sfumatura ridefinisce il modo in cui i neuroscienziati valutano le terapie psichedeliche. “Questi risultati mettono in discussione l’opinione prevalente secondo cui la psilocibina si limita ad aumentare la connettività neurale e suggeriscono che i suoi effetti dipendano dalle condizioni cerebrali sottostanti”, ha aggiunto Zuo. “Ciò offre una nuova prospettiva su come le sostanze psichedeliche potrebbero contribuire a ripristinare i circuiti neurali danneggiati dallo stress, con implicazioni potenzialmente importanti per la comprensione dei loro effetti terapeutici nella depressione e in altri disturbi psichiatrici“.
Disaccoppiamento della plasticità sinaptica dalle risposte di tipo allucinogeno
Storicamente, gli scienziati hanno dibattuto se le intense alterazioni percettive e le allucinazioni causate dagli psichedelici siano necessarie per i loro benefici terapeutici a lungo termine. Per risolvere questo quesito a livello cellulare, il team ha condotto esperimenti genetici incentrati sui recettori della serotonina 2A (5-HT2AR), ovvero i siti di legame chimici presenti sulle membrane cellulari che interagiscono con la psilocibina.
I ricercatori hanno preso di mira i neuroni piramidali dello strato 5, le principali cellule di output della corteccia cerebrale note per la loro elevata espressione dei recettori della serotonina 2A. Utilizzando linee di topi specializzate, il team ha manipolato i recettori specificamente all’interno di queste cellule dello strato 5.
Quando i recettori della serotonina 2A sono stati ripristinati esclusivamente nei neuroni piramidali dello strato 5, la psilocibina ha innescato con successo la formazione di nuove sinapsi e la stabilizzazione strutturale. Tuttavia, questi stessi topi non hanno mostrato la risposta di contrazione della testa, un movimento nei roditori ampiamente riconosciuto come il parametro biologico standard per l’attività allucinogena.
Al contrario, quando i recettori della serotonina 2A sono stati eliminati selettivamente dai neuroni piramidali dello strato 5, la psilocibina non è più stata in grado di indurre la crescita sinaptica strutturale, eppure il comportamento di contrazione della testa è rimasto completamente intatto.
Questa doppia dissociazione dimostra che la segnalazione della serotonina 2A nei neuroni piramidali dello strato 5 è sia necessaria che sufficiente per la neuroplasticità strutturale della psilocibina, ma del tutto superflua per i suoi effetti allucinogeni sul comportamento.
“Dimostrando che il rimodellamento dei circuiti terapeutici e gli effetti allucinogeni operano attraverso percorsi cellulari distinti, il nostro studio fornisce un modello promettente per la progettazione di analoghi farmacologici non allucinogeni”, ha affermato Zuo.
“Tali terapie potrebbero offrire i benefici antidepressivi rapidi e duraturi degli psichedelici, eliminando al contempo gli effetti collaterali allucinogeni, rendendo così i trattamenti per la neuroplasticità più sicuri, più scalabili e accessibili a una popolazione di pazienti più ampia“.
Fonte: Nature Neuroscience