Cancro al colon-immagine: Crediti: Unsplash/CC0 Dominio pubblico
La maggior parte dei decessi per cancro al colon è causata dalla diffusione delle cellule tumorali al di fuori del colon, solitamente al fegato. In un nuovo studio, i biologi del MIT hanno identificato un percorso cellulare necessario per la metastasi del cancro colorettale.
Questo percorso metabolico, controllato da una proteina nota come YAP1, è normalmente coinvolto nella riparazione dei tessuti. Quando attivato nelle cellule tumorali, promuove la proliferazione e la migrazione cellulare. I ricercatori hanno anche scoperto che una dieta ricca di grassi ha maggiori probabilità di attivare questo percorso attraverso la produzione di molecole grasse chiamate ceramidi.
Secondo i ricercatori, i farmaci che bloccano la produzione di ceramide potrebbero offrire una nuova strategia per prevenire le metastasi nei pazienti affetti da cancro al colon<
“Abbiamo individuato una via metabolica che riteniamo suscettibile di azione farmacologica. Se blocchiamo gli enzimi che producono le ceramidi, le cellule tumorali non possono attivare questo programma rigenerativo e, di conseguenza, non riescono a dare origine a metastasi nel fegato“, afferma Omer Yilmaz, Direttore della MIT Stem Cell Initiative, Professore di biologia al MIT e membro del Koch Institute for Integrative Cancer Research del MIT. Yilmaz è anche patologo gastrointestinale e Direttore della ricerca traslazionale in patologia presso il Beth Israel Deaconess Medical Center.
Nilay Sethi Yilmaz, Professore associato di medicina presso la Harvard Medical School e il Dana-Farber Cancer Institute e Alpaslan Tasdogan, Direttore dell’Istituto per il metabolismo tumorale e Professore presso il Dipartimento di dermatologia dell’Ospedale universitario di Essen e del Consorzio tedesco per la lotta contro il cancro (DKTK), sono gli autori senior dello studio, pubblicato su Science. I ricercatori post-dottorato del MIT Swagata Goswami, Qiming Zhang e Abdullah Burak Yildiz sono gli autori principali dell’articolo.
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Un percorso dirottato
Negli Stati Uniti, il cancro al colon viene solitamente diagnosticato allo stadio 2 o 3, prima che si sia diffuso. Tuttavia, anche dopo un intervento chirurgico riuscito, fino a un terzo di questi pazienti andrà incontro a una recidiva con malattia metastatica.
Sebbene gli scienziati abbiano identificato numerose mutazioni genetiche che favoriscono lo sviluppo del cancro al colon, non è ancora chiaro cosa spinga le cellule tumorali a diffondersi oltre il colon.
“Molti studi hanno cercato un fattore genetico alla base delle metastasi, senza però trovare nulla“, afferma Yilmaz. “Non esiste una firma mutazionale distintiva che separi le cellule metastatiche dal tumore primario, il che suggerisce che le metastasi siano guidate principalmente da cambiamenti nell’attivazione e disattivazione dei geni, piuttosto che da nuove mutazioni.”
In questo studio, i ricercatori hanno cercato di identificare i programmi epigenetici che consentono alle cellule del cancro al colon di metastatizzare. Utilizzando organoidi tumorali derivati da modelli murini di diversi tipi di cancro al colon e da pazienti affetti da cancro colorettale, hanno scoperto che le cellule metastatiche condividevano una caratteristica chiave: l’attivazione del programma YAP1.
YAP1 è una proteina che, in collaborazione con altri fattori, attiva i geni coinvolti nello sviluppo, nel mantenimento delle cellule staminali e nella rigenerazione. Nei tessuti normali, è attiva durante lo sviluppo fetale e in seguito a lesioni per promuovere la guarigione.
Nell’intestino, questa risposta riparativa avviene attraverso un raro tipo di cellula simile a quella fetale, che normalmente compare solo per un breve periodo per ricostruire il rivestimento intestinale dopo un danno. La proteina YAP1 è stata associata al cancro per anni, ma il nuovo studio dimostra che i lipidi derivati dalla dieta spingono le cellule tumorali in questo specifico stato rigenerativo, e che è proprio questo stato a innescare la metastasi.
“Il programma rigenerativo che abbiamo descritto si osserva generalmente nell’intestino in caso di lesioni o infezioni gravi, quando l’intestino ha bisogno di rigenerarsi. Notiamo che le cellule tumorali dirottano questo programma per favorire la progressione metastatica“, afferma Goswami.
L’attivazione di questo gruppo di geni aiuta le cellule tumorali a staccarsi dal sito del tumore primario e a diffondersi in altre parti del corpo. Nel caso del cancro al colon, la sede più comune di metastasi è il fegato, seguito dai polmoni.
Negli studi sui topi, i ricercatori hanno anche scoperto che le cellule tumorali negli animali alimentati con una dieta ricca di grassi attivavano YAP1 in misura maggiore rispetto alle cellule nei topi alimentati con una dieta sana. Una dieta ricca di grassi, hanno scoperto i ricercatori, innesca l’attivazione di enzimi che producono ceramidi, un tipo di lipide. Le ceramidi quindi rimuovono il freno molecolare che normalmente mantiene YAP1 inattivo, permettendogli di spostarsi nel nucleo e attivare i suoi geni bersaglio.
Prevenire le metastasi
I ricercatori hanno dimostrato che intervenire geneticamente sul gene YAP1 o sui geni coinvolti nella produzione di ceramidi riduceva significativamente la diffusione del cancro al colon al fegato nei topi.
Per determinare se YAP1 sia coinvolto anche nella metastasi negli esseri umani, i ricercatori hanno analizzato i dati di sequenziamento dell’RNA di pazienti affetti da cancro del colon-retto. Hanno scoperto che YAP1 era più attivo nelle cellule tumorali metastatiche e che i pazienti con un indice di massa corporea (BMI) più elevato mostravano una maggiore espressione dei geni attivati da YAP1 rispetto ai pazienti normopeso. I pazienti con livelli più elevati di questi geni presentavano anche tassi di sopravvivenza inferiori.
“Non crediamo che il programma YAP1 sia specifico dell’obesità. Semplicemente, in caso di obesità la sua attività si accentua, e questo potrebbe spiegare perché l’obesità è nota per favorire la progressione del cancro del colon-retto”, afferma Yilmaz.
Ora i ricercatori progettano di sviluppare farmaci che inibiscano due degli enzimi coinvolti nella produzione di ceramide, DEGS1 e DEGS2, nella speranza che tali farmaci possano contribuire a prevenire le metastasi del cancro al colon.
I ricercatori avvertono che i risultati non si traducono ancora in consigli dietetici per i pazienti a cui è già stata diagnosticata la malattia e che qualsiasi farmaco mirato alla sintesi delle ceramidi dovrà superare un’elevata soglia di selettività, poiché questi lipidi sono essenziali anche nei tessuti sani.
Fonte: Science