Intelligenza artificiale: modello computerizzato del capside del batteriofago ΦX174. Crediti: Laguna Design/SPL
I migliori modelli di intelligenza artificiale non sono riusciti a prevedere le conseguenze biologiche della riscrittura dell’intero codice genetico di un virus.
Pochi sistemi biologici sono stati studiati in modo così esaustivo come il fago ΦX174 o phi X. Eppure, un nuovo studio dimostra che gli scienziati hanno ancora moltissimo da imparare.
Il genoma del virus è un DNA circolare a singolo filamento composto da 5.386 nucleotidi che codifica per 11 proteine. Negli anni ’70, è stato il primo genoma completo ad essere sequenziato e, negli anni 2000, il primo ad essere sintetizzato chimicamente. I primi genomi virali progettati dall’intelligenza artificiale erano versioni di, avete indovinato, phi X. L’espressione phi X indica principalmente il virus Phi X 174.Ora, i ricercatori hanno mutato sistematicamente quasi ogni singolo nucleotide – un altro primato per un genoma completo – e ne hanno determinato le conseguenze.
La maggior parte di queste mutazioni si è rivelata dannosa per la sopravvivenza del virus, ma per molte di esse è stato difficile individuarne la causa. “Anche in questo sistema ampiamente studiato, non riusciamo a spiegare perché un quarto delle mutazioni uccida il virus“, afferma Ben Lehner, biologo molecolare presso il Wellcome Sanger Institute di Hinxton, nel Regno Unito, che ha co-diretto lo studio, pubblicato sul server di preprint bioRxiv a luglio.
I sistemi di intelligenza artificiale all’avanguardia per la ricerca biologica, che si sono dimostrati promettenti nell’identificazione di mutazioni dannose, hanno faticato a prevedere gli effetti dei cambiamenti nel fago. I risultati sottolineano la necessità di dati sperimentali più numerosi e di migliore qualità per potenziare questi strumenti di intelligenza artificiale in ambito biologico.
Sperimentare con componenti minuscoli
Lehner e i suoi colleghi hanno creato più di 44.000 varianti nel genoma del virus apportando tutte le possibili modifiche ai singoli nucleotidi (tre modifiche per ciascuno, una alla volta) e a tutti i singoli amminoacidi delle sue proteine (19 modifiche per ciascuno).
Per misurare gli effetti di queste mutazioni sulla vitalità del virus, Lehner, insieme al biologo molecolare Huijin Wei del Centro per la Regolazione Genomica di Barcellona, in Spagna e al genetista Xianghua Li del King’s College di Londra, ha coltivato migliaia di varianti virali insieme a Escherichia coli, un batterio suscettibile all’infezione da phi-X, per 80 minuti, un tempo sufficiente per due o tre cicli di infezione. Durante questo periodo, le varianti che si moltiplicavano venivano considerate vincenti; quelle con mutazioni dannose morivano.
“I risultati di questa competizione tra mutanti, ottenuti tramite il sequenziamento del DNA, sono stati una sorpresa“, afferma Lehner. Metà delle mutazioni a singolo nucleotide e il 60% di quelle che alterano gli amminoacidi si sono rivelate dannose per il fago, una percentuale molto più alta di quanto si aspettasse. E sebbene il fago phi X sia stato studiato per decenni e si ritenga generalmente che sia completamente ottimizzato per le condizioni di laboratorio, alcune mutazioni ne hanno ulteriormente migliorato la capacità di sopravvivenza.
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La mutazione di ogni singola lettera del DNA di un genoma mostra effetti sorprendenti e i limiti dell’intelligenza artificiale.
Delle mutazioni dannose degli amminoacidi, circa la metà si sospettava avesse compromesso le interazioni con altre proteine (sia quelle presenti nella proteina phi X che quelle nel suo ospite E. coli ). Un quarto si trovava in amminoacidi situati in profondità all’interno di una proteina, compromettendone potenzialmente l’integrità strutturale. Le rimanenti erano un mistero. “Ci sono centinaia di mutazioni qui dentro di cui non abbiamo la minima idea di cosa facciano“, afferma Lehner.
Fonte: Nature