Sindrome dell’X fragile-immagine: la foto ritrae Anna Norman (a sinistra) e Iryna Ethell. Norman, prima autrice dell’articolo, è ricercatrice associata presso il laboratorio di Ethell. Crediti immagine: UCR/Ethell lab
Secondo uno studio condotto dall’Università della California, Riverside, una terapia genica progettata per sostituire una proteina cerebrale mancante ha ripristinato la normale attività cerebrale e migliorato il comportamento in un modello murino della sindrome dell’X fragile (FXS).
I risultati, pubblicati sulla rivista Molecular Therapy Nucleic Acids, suggeriscono che la terapia genica potrebbe un giorno affrontare la causa alla base della sindrome dell’X fragile, anziché limitarsi a trattarne i sintomi.
La sindrome dell’X fragile ( FXS) colpisce circa il 2-3% degli individui con diagnosi di autismo ed è una delle cause genetiche meglio definite di disabilità dello sviluppo neurologico. La condizione si verifica quando una mutazione nel gene FMR1 impedisce la produzione della ribonucleoproteina messaggera dell’X fragile (FMRP), una proteina che regola la comunicazione tra le cellule cerebrali.
“In un cervello normale, la proteina FMRP agisce come un freno o un regolatore di volume“, ha affermato Iryna Ethell, autrice senior dello studio e Professoressa di scienze biomediche presso la Facoltà di Medicina dell’Università della California, Riverside (UCR ). “Senza di essa, i circuiti neurali diventano iperattivi e meno efficienti, il che contribuisce a molte delle difficoltà di sviluppo e comportamentali associate alla sindrome dell’X fragile“.
Ethell e il suo team hanno utilizzato un virus adeno-associato modificato, AAV9, per introdurre una versione umana sana del gene FMR1 in topi neonati privi di FMRP. La terapia veicolava l’isoforma 7 di FMR1 umana, una delle forme più abbondanti della proteina nel cervello.
I ricercatori hanno somministrato una dose bassa o alta poco dopo la nascita e in seguito hanno esaminato l’attività cerebrale e il comportamento.
Hanno scoperto che il trattamento ad alto dosaggio produceva miglioramenti significativi. I topi trattati mostravano un’attività delle onde cerebrali gamma normalizzata, una riduzione del rumore neurale di fondo, risposte migliorate ai suoni, un comportamento esplorativo normale, interazioni sociali più forti e una maggiore flessibilità cognitiva, ovvero la capacità di adattarsi al cambiamento delle circostanze.
Un test ha misurato l’apprendimento probabilistico per inversione, che richiede agli animali di cambiare strategia quando un comportamento precedentemente premiato non produce più una ricompensa.
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“I topi affetti da sindrome dell’X fragile tendono a persistere con una vecchia soluzione anche dopo che le regole cambiano“, ha affermato Ethell. “Dopo il trattamento, sono diventati molto più bravi ad adattarsi, ottenendo prestazioni simili a quelle dei topi con una normale funzione del gene FMR1“.
I risultati hanno inoltre evidenziato l’importanza della tempistica. La terapia è stata somministrata durante una fase precoce dello sviluppo, quando il cervello rimane altamente adattabile.
“Il cervello in via di sviluppo presenta finestre temporali critiche in cui i circuiti neurali sono ancora in fase di formazione”, ha affermato Ethell. “I nostri risultati suggeriscono che ripristinare la proteina FMRP durante queste finestre temporali potrebbe consentire al cervello di svilupparsi in modo più normale”.
I ricercatori hanno scoperto che un’ampia distribuzione della terapia in tutto il cervello era essenziale. Mentre alcuni animali trattati con basse dosi hanno tratto beneficio quando producevano livelli sufficienti della proteina, la dose elevata ha prodotto effetti terapeutici più costanti perché ha raggiunto una porzione maggiore del cervello.
Gli attuali trattamenti per la sindrome dell’X fragile si concentrano principalmente su sintomi quali ansia, difficoltà di attenzione, convulsioni e problemi comportamentali. La terapia genica, al contrario, mira a ripristinare la produzione della proteina associata alla malattia.
“Per molti anni, i trattamenti si sono concentrati sulla riduzione delle conseguenze della perdita di FMRP“, ha affermato Ethell. “Ciò che rende questo approccio entusiasmante è che si concentra sulla causa principale della patologia stessa“.
Ethell ha spiegato che la terapia non ripara il gene FMR1 mutato originale. Piuttosto, fornisce alle cellule cerebrali un “costrutto”, ovvero una copia funzionale del gene. Il costrutto è stato progettato da Neurogene Inc. con elementi regolatori studiati per mantenere la produzione proteica entro i limiti della norma.
Sebbene i risultati siano promettenti, Ethell ha sottolineato che la ricerca è ancora in fase preclinica.
“Questo studio è stato condotto sui topi, e il cervello umano è molto più grande e complesso”, ha affermato. “La prossima sfida è sviluppare metodi di somministrazione che possano garantire una distribuzione capillare e sicura in tutto il cervello umano“.
Studi futuri valuteranno versioni della terapia somministrabili per via endovenosa, un approccio clinicamente più pratico rispetto alle iniezioni dirette nel cervello utilizzate nello studio attuale. Si prevede che la somministrazione endovenosa non sia limitata dalla barriera emato-encefalica, una rete protettiva di cellule che impedisce il passaggio di molte sostanze dal flusso sanguigno al cervello.
Ethell ha anche affermato che una diagnosi precoce potrebbe essere importante qualora terapie simili arrivassero in clinica.
“Oltre alla sindrome dell’X fragile, i risultati potrebbero fornire una tabella di marcia per il trattamento di altri disturbi neuroevolutivi genetici causati dalla perdita di una singola proteina fondamentale”, ha affermato. “Il nostro studio dimostra che potrebbe essere possibile ripristinare la funzionalità di complesse reti cerebrali sostituendo un gene mancante. Questo ci dà motivo di essere ottimisti sul futuro della medicina genetica”.
Allo studio di Ethell hanno partecipato Anna O. Norman, Alexandra Varallo, Aarushi Sahni, Nadia Farooq, Courtney Scaramella e Khaleel A. Razak dell’UCR; Dominik Biezonski, Suzanne R. Burstein, Juliana Benito e Stuart Cobb della Neurogene Inc. di New York; e Ralph D. Hector, Jim Selfridge e Stuart Cobb dell’Università di Edimburgo, nel Regno Unito.
La ricerca è stata finanziata da Neurogene Inc., dal National Institute of Neurological Disorders and Stroke e dalla FRAXA Research Foundation. Lo sviluppo del costrutto per la terapia genica è stato supportato dalla Simons Initiative for the Developing Brain.
Fonte: UC Riverside