Melanoma-immagine credit Cancer Research.
Un team di ricerca dell’Huntsman Cancer Institute dell’Università dello Utah (The U) riferisce che una terapia innovativa mirata a specifiche vie di segnalazione potrebbe rivelarsi un trattamento efficace per alcuni pazienti affetti da melanoma e colmare una lacuna clinica per i pazienti con malattia in stadio avanzato.
Martin McMahon, PhD, Direttore senior della traslazione preclinica presso l’Huntsman Cancer Institute e Professore di dermatologia presso l’Università dello Utah, ha valutato un composto sperimentale del farmaco Daraxonrasib nel melanoma NRAS -dipendente. Il melanoma NRAS -dipendente è un tipo aggressivo di tumore della pelle causato da mutazioni nel gene NRAS. Il Daraxonrasib, sviluppato da Revolution Medicines, agisce inibendo la proteina RAS, una proteina che, quando alterata, favorisce lo sviluppo del cancro. NRAS è un sottotipo di RAS mutato in circa un quarto dei casi di melanoma.
I risultati del Daraxonrasib come trattamento per il cancro al pancreas metastatico, che ha raddoppiato l’aspettativa di vita dei pazienti in uno studio clinico di fase 3, hanno recentemente ricevuto una standing ovation da migliaia di medici al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology. L’Huntsman Cancer Institute è stato uno dei soli 60 ospedali al mondo ad aver offerto questo studio (RASolute 302).
Lo straordinario successo del daraxonrasib nel trattamento del cancro al pancreas indica che ci troviamo in un’era in cui anche i tumori RAS -dipendenti più refrattari possono essere trattati. “I nostri dati supportano fortemente la potenziale utilità clinica futura del trattamento con Daraxonrasib nei pazienti affetti da melanoma NRAS – dipendente“, dice Martin McMahon, PhD, Direttore senior della traslazione preclinica presso l’Huntsman Cancer Institute e professore di dermatologia presso l’Università dello Utah.
McMahon e il suo team hanno valutato l’efficacia dell’inibitore RAS in numerosi modelli preclinici, inclusi campioni di melanoma prelevati da pazienti. I risultati dello studio sono stati pubblicati su Cancer Research, una rivista dell’American Association for Cancer Research.
“Tutti i nostri modelli guidati da NRAS hanno risposto molto bene a questo inibitore RAS. È piuttosto raro osservare una riduzione delle dimensioni dei tumori guidati da NRAS “, afferma Mona Foth, PhD, ricercatrice presso l’Huntsman Cancer Institute e prima autrice della pubblicazione. “È incoraggiante pensare che questi risultati potrebbero potenzialmente portare a una nuova terapia per i pazienti, aiutandoli a sconfiggere la malattia“.
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Il melanoma è la forma più letale di tumore della pelle e la loro ricerca mira a colmare una lacuna clinica nei pazienti con malattia metastatica. Questi pazienti ricevono solitamente l’immunoterapia, ovvero lo sfruttamento del sistema immunitario del paziente stesso, come prima forma di trattamento. L’immunoterapia ha rivoluzionato la cura del melanoma metastatico. Foth afferma che il trattamento è efficace in circa la metà dei pazienti affetti da melanoma, a volte con risposte profonde e durature.
Se l’immunoterapia fallisce o diventa meno efficace, i medici passano alle terapie mirate come seconda linea di trattamento. Le terapie mirate attaccano le oncoproteine e i loro effettori per uccidere le cellule tumorali o rallentarne la crescita.
“I pazienti con altre mutazioni come BRAF hanno accesso a linee di trattamento secondarie clinicamente approvate. Ma i pazienti con melanoma guidato da NRAS non hanno terapie mirate efficaci per curare il loro tumore“, afferma McMahon. “Daraxonrasib è una terapia mirata che potrebbe offrire un’ulteriore via di trattamento e speranza per i pazienti affetti da questa devastante malattia”.
Il team ha anche osservato che alcuni modelli sono diventati resistenti al farmaco, come spesso accade nei pazienti sottoposti a terapie mirate a specifiche vie di segnalazione. La resistenza al Daraxonrasib è stata correlata a mutazioni nella proteina chinasi attivata dai mitogeni (MEK1), una proteina a valle di RAS o alla perdita di espressione della ciclofilina A, una proteina chaperon necessaria per l’azione inibitoria del daraxonrasib sulle proteine RAS.
“Dovremo condurre ulteriori ricerche per trovare combinazioni di farmaci, basate sul daraxonrasib, che aumentino la profondità e la durata delle risposte dei pazienti affetti da melanoma”, afferma McMahon.
McMahon e Foth sperano che il farmaco possa essere sottoposto a una sperimentazione clinica per i pazienti non idonei all’immunoterapia o per i quali l’immunoterapia non ha avuto successo.
“Questa ricerca riflette la forza dell’approccio integrato dell’Huntsman Cancer Institute, dove la scoperta in laboratorio, la ricerca traslazionale e le sperimentazioni cliniche si uniscono per accelerare i progressi a beneficio dei pazienti”, afferma Neli Ulrich, PhD, MS, direttrice esecutiva del Comprehensive Cancer Center e responsabile scientifica dell’Huntsman Cancer Institute, titolare della cattedra Jon and Karen Huntsman Presidential Professor in Cancer Research e professoressa di scienze della salute pubblica presso l’Università dello Utah. “Siamo orgogliosi di contribuire a progressi che hanno il potenziale di cambiare le opzioni di trattamento per i nostri pazienti affetti da melanoma. Questo è di fondamentale importanza nello Utah e nella regione delle Montagne Rocciose, dove il melanoma è un tumore molto comune”.
L’importante ricerca che si svolge quotidianamente presso l’Huntsman Cancer Institute è supportata dai National Institutes of Health/National Cancer Institute, incluso il Cancer Center Support Grant P30 CA042014, nonché dalla Huntsman Cancer Foundation.