Colesterolo-immagine fonte: Pixabay/CC0 Dominio pubblico
Le malattie cardiache legate al colesterolo rimangono la principale causa di morte nel mondo e, sebbene i medici dispongano di strumenti più che mai per curarle, molti pazienti non riescono ancora a raggiungere livelli di colesterolo sicuri o non tollerano gli effetti collaterali dei farmaci disponibili.
Ora, i ricercatori della Facoltà di Medicina dell’Università della California di San Diego hanno scoperto un percorso biologico nascosto che spiega perché le diete ricche di colesterolo riducono progressivamente la capacità del corpo di eliminare dal sangue il colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità) dannoso e hanno identificato un potenziale farmaco, già dimostrato sicuro negli esseri umani, che potrebbe agire su questo meccanismo.
I risultati sono stati pubblicati su Nature in un articolo intitolato “Il colesterolo alimentare attiva una via metabolica dipendente da Ral che regola il turnover di LDLR” .
Come il fegato perde i recettori
“Sappiamo da tempo che una dieta ricca di colesterolo riduce la capacità del fegato di eliminare il colesterolo dal sangue, ma non ne comprendevamo appieno il motivo”, ha affermato l’autore senior Alan Saltiel, Ph.D., Professore di medicina presso la Facoltà di Medicina dell’UC San Diego e Direttore del Centro di Ricerca sul Diabete UC San Diego/UCLA. “Questa nuova scoperta chiarisce un tassello fondamentale di questo puzzle“.
Il fegato è l’organo principale coinvolto nella rimozione del colesterolo dal sangue, affinché possa essere metabolizzato e utilizzato altrove. Questo processo avviene tramite i recettori LDL, che si trovano sulla superficie delle cellule epatiche e agiscono come stazioni di aggancio, catturando il colesterolo LDL dal flusso sanguigno e trasportandolo all’interno della cellula per essere elaborato.
Maggiore è il numero di recettori LDL presenti sulle cellule epatiche, maggiore è la quantità di colesterolo eliminata dal sangue; ecco perché la maggior parte dei farmaci ipocolesterolemizzanti, come le statine o gli inibitori di PCSK9, agiscono preservando o aumentando il numero di questi recettori.
La nuova ricerca, condotta su una combinazione di cellule di topo e umane, rivela un meccanismo finora sconosciuto che agisce silenziosamente contro il processo di rimozione del colesterolo, riducendo gradualmente il numero di recettori LDL e contribuendo all’ipercolesterolemia.
Il team ha scoperto che questo processo inizia quando una proteina chiamata Ral, che Saltiel aveva già studiato nelle cellule adipose, viene attivata da un elevato apporto di colesterolo con la dieta. Maggiore è l’attivazione di Ral, minore è il numero di recettori LDL disponibili per rimuovere il colesterolo dal sangue.
Questo processo di deplezione si basa in ultima analisi su un enzima chiamato catepsina A (CTSA). I ricercatori hanno scoperto che bloccare la CTSA con un inibitore a piccole molecole era sufficiente a stabilizzare i recettori LDL e a ridurre drasticamente il colesterolo LDL circolante nei topi.
I risultati sono stati pubblicati su Nature in un articolo intitolato “Il colesterolo alimentare attiva una via metabolica dipendente da Ral che regola il turnover di LDLR”.
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Un farmaco accantonato rinasce a nuova vita
“C’è ancora un reale bisogno di nuove opzioni per abbassare il colesterolo, dato che alcune persone non riescono a raggiungere livelli di sicurezza nemmeno con i farmaci attualmente disponibili“, ha affermato Saltiel. “Questo nuovo meccanismo che abbiamo scoperto è completamente distinto da qualsiasi altro bersaglio dei farmaci esistenti, quindi ci offre una nuova opportunità per colmare questa lacuna“.
Dopo una scoperta biologica fondamentale, in genere sono necessarie ulteriori ricerche significative per individuare farmaci che agiscano in modo mirato. Tuttavia, in questo caso, un inibitore di CTSA ha già superato le prime fasi di sviluppo farmacologico, con l’obiettivo iniziale di trattare l’insufficienza cardiaca.
Sebbene sia stato infine accantonato per ragioni strategiche, il farmaco era precedentemente giunto alla fase I della sperimentazione clinica, dove la sua sicurezza era stata testata con successo. Questa nuova scoperta suggerisce che il farmaco sperimentale è pronto per essere testato in una fase II di sperimentazione per il trattamento del colesterolo alto.
“Per fortuna, abbiamo a disposizione un farmaco sperimentale che si è già dimostrato sicuro per gli esseri umani”, ha affermato Saltiel. “Speriamo di testarne l’efficacia conducendo una sperimentazione clinica, il che potrebbe potenzialmente offrire una nuova opzione terapeutica ai pazienti molto prima di quanto previsto“.
Fonte: Medicalxpress