Microbiota intestinale-immagine: la sorveglianza immunitaria mantiene l’omeostasi del microbioma per tutta la durata della vita. Fonte: PLOS Biology
Nell’intestino umano vivono trilioni di microrganismi, che insieme formano il microbiota intestinale. Essi supportano importanti funzioni corporee, tra cui la digestione, il metabolismo e il sistema immunitario. Sebbene questa comunità microbica rimanga stabile per molti anni, con l’avanzare dell’età tende a squilibrarsi: la diversità diminuisce, alcuni microrganismi prendono il sopravvento e aumenta il rischio di infiammazione. Il motivo per cui il microbiota intestinale perde il suo equilibrio con l’età è una delle domande centrali ancora senza risposta nella ricerca sull’invecchiamento.
In uno studio ora pubblicato su PLoS Biology, i ricercatori del Leibniz Institute on Aging—Fritz Lipmann Institute (FLI) e del Cluster of Excellence “Balance of the Microverse” presso l’Università Friedrich Schiller di Jena propongono un nuovo quadro teorico esplicativo. Si concentrano sull’ipotesi che il sistema immunitario monitori e regoli attivamente la stabilità del microbioma e che il graduale deterioramento del microbioma intestinale in età avanzata sia attribuibile più al fallimento del meccanismo di controllo attivo dell’ospite – la sorveglianza immunitaria – che a un cambiamento passivo nella comunità microbica stessa.
L’articolo è stato pubblicato nella collana “Misteri irrisolti” della rivista sopra citata, che presenta modelli concettuali per importanti problemi biologici ancora non del tutto compresi. Gli autori sottolineano, tuttavia, che il loro modello – basato su scoperte esistenti e che fornisce previsioni specifiche e verificabili – non costituisce ancora una spiegazione definitiva.
La sorveglianza immunitaria come chiave per la stabilità del microbioma
Lo studio combina conoscenze provenienti dall’immunologia e dall’ecologia degli ecosistemi e suggerisce che la sorveglianza immunitaria agisca come principio organizzativo per la stabilità del microbioma durante tutta la vita. Il concetto di sorveglianza immunitaria è noto dalla biologia del cancro, dove descrive la capacità del sistema immunitario di rilevare ed eliminare le cellule anomale in una fase precoce.
Gli autori applicano ora questo principio all’interazione tra l’ospite e il microbioma. Secondo la loro ipotesi, la sorveglianza nell’intestino non è diretta contro specifiche specie microbiche, bensì contro la loro eccessiva dominanza. I microrganismi che crescono particolarmente rapidamente o che iniziano a dominare la comunità vengono specificamente limitati dai meccanismi immunitari. In questo modo, la diversità microbica viene preservata e l’ecosistema rimane stabile. Con l’avanzare dell’età, la capacità del sistema immunitario di far rispettare questo principio diminuisce e, di conseguenza, il microbioma si destabilizza.
“Sosteniamo che il sistema immunitario non distingua principalmente tra microbi ‘buoni’ e ‘cattivi’, ma monitori costantemente quali organismi stiano iniziando a dominare la comunità”, spiega il Prof. Dr. Dario Riccardo Valenzano, responsabile del gruppo di ricerca “Biologia Evolutiva / Interazioni Microbioma-Ospite nell’Invecchiamento” presso il FLI. “Questo crea un equilibrio dinamico che garantisce la stabilità a lungo termine del microbioma”.
Per illustrare questo principio, i ricercatori hanno sviluppato un semplice modello computazionale. In questo modello, le specie microbiche competono per uno spazio limitato. Se viene introdotta una regola che limita specificamente le specie concorrenti a crescita sproporzionatamente rapida, la comunità rimane diversificata e stabile per lunghi periodi di tempo. Se questo controllo viene rimosso, alcune specie diventano dominanti e la diversità collassa.
“L’invecchiamento non colpisce solo l’organismo ospite, ma rimodella anche il modo in cui il sistema immunitario interagisce con i microbi residenti. Il nostro lavoro suggerisce che la graduale perdita del controllo immunitario potrebbe essere un fattore chiave dell’instabilità del microbioma durante l’invecchiamento”, aggiunge la Dottoressa Siqi Liu, prima autrice dello studio.
Una nuova spiegazione per la disbiosi nella terza età
Il modello fornisce un’ipotesi concreta sull’invecchiamento biologico. Con l’avanzare dell’età, il sistema immunitario subisce profondi cambiamenti, sebbene non sotto forma di una perdita uniforme di funzionalità. Mentre alcune risposte infiammatorie si mantengono o addirittura aumentano, altre funzioni finemente regolate declinano. I ricercatori sospettano che i meccanismi responsabili dell’individuazione e del controllo dei microrganismi a rapida crescita e dominanti siano particolarmente indeboliti.
Questo crea uno squilibrio: la parte del sistema immunitario che risponde al numero totale di microrganismi rimane attiva o addirittura diventa iperattiva. Ciò contribuisce all’infiammazione cronica di basso grado tipica della vecchiaia, nota come “inflammaging“. Allo stesso tempo, il sistema immunitario perde progressivamente la capacità di tenere sotto controllo in modo specifico i singoli microbi dominanti. Il risultato è un’infiammazione persistente associata a un declino del controllo sull’ecosistema microbico intestinale.
“Nel nostro modello, il sistema immunitario mantiene in equilibrio il microbioma limitando continuamente i microrganismi particolarmente dominanti”, spiega Valenzano. “Con l’età, questa funzione di controllo perde precisione. Di conseguenza, i batteri più persistenti possono diffondersi più ampiamente e ridurre la diversità della comunità. La disbiosi legata all’età non significherebbe quindi che i microbi si rivoltano contro l’ospite, bensì che l’ospite perde progressivamente il controllo sul proprio ecosistema microbico. Questa è un’ipotesi che la ricerca deve ora verificare”.
Implicazioni per gli interventi
L’ipotesi potrebbe avere implicazioni anche per le terapie basate sul microbioma negli anziani. Secondo i ricercatori, potrebbe non essere sufficiente modificare semplicemente la composizione della comunità batterica intestinale. Piuttosto, potrebbe essere fondamentale rafforzare simultaneamente quelle funzioni del sistema immunitario che mantengono l’equilibrio del microbioma.
Se la sorveglianza immunitaria è già gravemente compromessa, il solo ripristino della diversità microbica potrebbe non portare a una comunità stabile in modo permanente. Le osservazioni sui pazienti immunocompromessi suggeriscono che la stretta interazione tra il microbioma e il sistema immunitario dovrebbe essere presa in considerazione in tali approcci terapeutici.
“Lo studio evidenzia un principio potenzialmente importante per le future terapie del microbioma: un ecosistema intestinale stabile e resiliente richiede probabilmente la cooperazione tra le comunità microbiche e il sistema immunitario che invecchia. Comprendere questa interazione potrebbe contribuire a migliorare gli interventi volti a promuovere un invecchiamento sano“, spiega il Dottor Flávio Silva Costa, coautore dello studio.
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Tabella di marcia per la ricerca futura
Per verificare l’ipotesi, i ricercatori propongono come prossimo passo studi sperimentali su organismi modello a vita breve con microbiomi definiti. Un sistema modello particolarmente adatto potrebbe essere il pesce turchese africano (Nothobranchius furzeri), ampiamente utilizzato presso il FLI per la ricerca sull’invecchiamento.
Grazie alla sua breve durata di vita, offre le condizioni ideali per studiare quali meccanismi di sorveglianza immunitaria siano cruciali per la stabilità del microbioma. Inoltre, sono necessari studi longitudinali sull’uomo per monitorare congiuntamente i cambiamenti del sistema immunitario e del microbioma nel tempo. Solo in questo modo sarà possibile chiarire se la perdita della sorveglianza immunitaria preceda effettivamente i cambiamenti del microbioma legati all’età.
Se l’ipotesi venisse confermata, potrebbe cambiare radicalmente la nostra comprensione dei cambiamenti del microbioma legati all’età. La stabilità del microbioma non sarebbe più una proprietà esclusiva dei microbi stessi, ma piuttosto il risultato di un’interazione che dura tutta la vita tra ospite e microbioma, un’interazione sulla quale il controllo si perde progressivamente con l’avanzare dell’età. Pertanto, questo lavoro apre nuove prospettive per strategie che potrebbero promuovere un invecchiamento sano e contrastare le malattie legate all’età.
Fonte: PLOS Biology