Cancro al pancreas-immagine: in un tumore pancreatico metastatico, le cellule cancerose (verdi) sono circondate da fibroblasti attivati (grigi) che promuovono la resistenza alla terapia e creano un microambiente immunosoppressivo (rosso). Fonte: Salk Institute.
Un piccolo studio clinico condotto dai ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute ha messo alla prova sui pazienti un’idea del Salk Institute: l’attivazione del recettore della vitamina D può contribuire a rimodellare l’ambiente protettivo che circonda i tumori pancreatici in modo da rendere questo tumore, notoriamente difficile da trattare, più vulnerabile alle terapie.
Nello studio, pubblicato su Nature Cancer, i pazienti affetti da carcinoma pancreatico metastatico non precedentemente trattato hanno ricevuto chemioterapia standard con o senza paricalcitolo, un analogo della vitamina D già approvato dalla FDA per altri usi. Nei pazienti trattati con paricalcitolo per via orale o endovenosa, la combinazione si è dimostrata sicura e in grado di ridurre l’attivazione dei fibroblasti nel microambiente tumorale, confermando i risultati preclinici di Salk.
Lo studio non era finalizzato a misurare l’efficacia di questo approccio nel trattamento del cancro al pancreas, tuttavia i ricercatori hanno osservato un miglioramento della risposta alla chemioterapia e un aumento della sopravvivenza libera da progressione a un anno nei pazienti trattati con paricalcitolo in aggiunta alla chemioterapia. Inoltre, hanno riscontrato che i pazienti con elevata espressione del recettore della vitamina D e trattati con paricalcitolo presentavano la sopravvivenza complessiva più lunga.
“Questo studio adotta un approccio davvero innovativo per superare la resistenza terapeutica nel cancro al pancreas”, afferma il coautore dello studio Ronald Evans, Ph.D., Professore e titolare della cattedra March of Dimes di Biologia Molecolare e dello Sviluppo presso il Salk Institute. “Utilizzando analoghi della vitamina D per attivare il sistema naturale dell’organismo volto a smorzare le risposte fibrotiche e infiammatorie, possiamo consentire ad altre terapie di svolgere la loro funzione“.
Come la ricerca di base ha portato a questa sperimentazione clinica
Evans scoprì la superfamiglia dei recettori nucleari, un importante gruppo di molecole che include il recettore della vitamina D. Quando attivati da determinati ormoni, vitamine o lipidi, i recettori nucleari attivano e disattivano i geni per regolare il comportamento cellulare. Oggi, circa il 13% di tutti i farmaci approvati dalla FDA agisce prendendo di mira i recettori nucleari.
Evans e il suo team hanno inoltre scoperto che il recettore della vitamina D regola i fibroblasti nel fegato e nel pancreas in modelli preclinici. I fibroblasti, cellule che costituiscono il tessuto connettivo, formano lo scudo protettivo che spesso circonda i tumori pancreatici e di altro tipo.
Questi studi fondamentali hanno dimostrato che il recettore della vitamina D è altamente espresso in rare popolazioni di fibroblasti residenti nei tessuti ed è cruciale per il mantenimento della salute e della stabilità dei tessuti stessi. Il team di Evans ha inoltre dimostrato di poter bloccare la fibrosi epatica e la pancreatite con analoghi sintetici della vitamina D, come il paricalcitolo, progettati per resistere al meccanismo naturale che degrada la vitamina D.
Poiché una risposta fibrotica intensa è una caratteristica distintiva dei tumori pancreatici, il team di Evans ha quindi testato l’impatto di queste terapie sul microambiente del cancro al pancreas, ovvero sui tessuti circostanti il tumore. Con loro sorpresa, hanno scoperto che nei modelli di cancro al pancreas, gli analoghi della vitamina D potevano invertire l’attivazione dei fibroblasti associati al cancro e, di conseguenza, promuovere la risposta alla chemioterapia.
Questi primi risultati hanno fornito uno dei primi esempi di un nuovo approccio terapeutico per il cancro al pancreas: “riprogrammare il microambiente di supporto che circonda e protegge le cellule tumorali pancreatiche”.
Dal banco di lavoro al letto del paziente
Sulla base di questi risultati fondamentali ottenuti da Salk e in collaborazione con il team di Evans, Brian Wolpin, MD, MPH, e Kimberly Perez, MD, del Dana-Farber Cancer Institute, hanno condotto uno studio clinico randomizzato, incentrato sulla sicurezza, sull’impatto degli analoghi della vitamina D nel cancro al pancreas.
Per questo studio, 36 partecipanti con carcinoma pancreatico metastatico non precedentemente trattato sono stati assegnati alla chemioterapia standard (gemcitabina più nab-paclitaxel) più placebo, paricalcitolo per via endovenosa o paricalcitolo per via orale. Il paricalcitolo è un farmaco approvato dalla FDA utilizzato per prevenire e trattare l’iperparatiroidismo secondario nei pazienti con malattia renale cronica.
L’obiettivo principale dello studio era valutare la sicurezza dell’aggiunta di paricalcitolo alla chemioterapia. Il paricalcitolo è stato somministrato in sicurezza in combinazione con la chemioterapia nel complesso, sebbene cinque dei 12 partecipanti che hanno ricevuto paricalcitolo per via orale abbiano manifestato un aumento del calcio nel sangue, che è stato gestito mediante riduzioni standard del dosaggio.
Un obiettivo secondario fondamentale di questo studio era determinare se si verificassero cambiamenti molecolari o cellulari nei pazienti trattati con paricalcitolo. A tal fine, i ricercatori hanno raccolto biopsie appaiate dei pazienti al momento dello screening e nuovamente dopo quattro-sei settimane di trattamento. Il team ha analizzato i campioni con metodi all’avanguardia di immunofluorescenza multiplex e trascrittomica spaziale per studiare i cambiamenti nelle popolazioni cellulari del tumore e del microambiente.
Hanno scoperto che il paricalcitolo riduceva l’attivazione dei fibroblasti all’interno dei tumori (ma non il loro numero complessivo) e aumentava l’infiltrazione di cellule T, un tipo di cellula immunitaria che di solito è esclusa dai tumori. Questi risultati hanno convalidato il potenziale del paricalcitolo come terapia per il rimodellamento del microambiente tumorale.
Sebbene lo studio non fosse stato progettato per confrontare l’efficacia del trattamento o gli esiti clinici dei pazienti, i ricercatori hanno riscontrato una differenza. Le risposte parziali al trattamento sono risultate più frequenti tra i pazienti trattati con paricalcitolo (10 su 24, ovvero il 42%) rispetto a quelli trattati con placebo (uno su 12, ovvero il 9%). Inoltre, un numero maggiore di pazienti trattati con paricalcitolo ha mostrato una progressione della malattia a un anno (cinque pazienti) rispetto al gruppo placebo (nessuno).
I ricercatori hanno anche scoperto che i pazienti presentavano livelli diversi di recettore della vitamina D nei loro tumori. Inoltre, hanno scoperto che i livelli di recettore della vitamina D erano correlati con gli esiti: i pazienti con alti livelli di recettore della vitamina D che avevano ricevuto paricalcitolo avevano una migliore risposta alla chemioterapia e il tempo di sopravvivenza complessivo più lungo dopo il trattamento.
Il cancro al pancreas rimane uno dei tumori più difficili da trattare. La chemioterapia standard può rallentare la progressione della malattia in alcuni pazienti, ma gli esiti restano sfavorevoli e si ritiene che il microambiente tumorale contribuisca in larga misura alla resistenza alla terapia. I tumori pancreatici sono spesso circondati da un tessuto connettivo denso e ricco di fibroblasti, che crea una barriera che ostacola la somministrazione dei farmaci e genera un microambiente immunosoppressivo.
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I risultati di questo studio hanno gettato le basi per studi clinici più ampi, volti a valutare l’impatto della combinazione di analoghi della vitamina D con la chemioterapia o altre terapie oncologiche sulla sopravvivenza. Inoltre, sono necessari ulteriori studi per verificare se l’espressione basale del recettore della vitamina D possa fungere da biomarcatore affidabile della risposta dei pazienti alle terapie di combinazione, inclusi gli analoghi della vitamina D.
“Questo studio rappresenta un importante passo avanti per l’utilizzo di un analogo della vitamina D come terapia di rimodellamento stromale in grado di superare la resistenza terapeutica nelle patologie pancreatiche“, afferma Perez. “Si basa su ricerche fondamentali condotte presso il Salk Institute, convalida i risultati preclinici ottenuti sui pazienti e fornisce una tabella di marcia per studi futuri che potrebbero un giorno stabilire un nuovo standard di trattamento“.
Fonte: Nature Cancer