Pancreatite-immagine credit public domain.
Un nuovo studio condotto da ricercatori dell’Università di Chicago fornisce importanti informazioni su come il pancreas si protegge durante l’infiammazione, indicando nuove promettenti direzioni per il trattamento della pancreatite.
La pancreatite è una malattia dolorosa e talvolta potenzialmente letale che si manifesta quando il pancreas, un organo che contribuisce alla digestione del cibo e alla regolazione della glicemia, si infiamma. Nei casi più gravi, gli enzimi digestivi, normalmente immagazzinati in modo sicuro all’interno del pancreas, iniziano a danneggiare l’organo stesso, un processo noto come “autodigestione”. Ciò può causare dolore cronico, cicatrici e complicazioni come il diabete. Il consumo di alcol, il fumo e la predisposizione genetica contribuiscono tutti alla pancreatite, ma gli scienziati faticano a comprendere come alcuni fattori di rischio genetici influenzino la malattia.
Il nuovo studio si concentra su un gene chiamato CLDN2, che produce una proteina denominata claudina-2. Questa proteina fa parte di una famiglia di proteine che formano le giunzioni strette, ovvero delle barriere microscopiche tra cellule adiacenti che controllano il passaggio di sostanze tra di esse. Anziché formare una barriera completamente sigillata, alcune proteine delle giunzioni strette agiscono più come canali o pori selettivi, consentendo il passaggio di sostanze specifiche tra le cellule.
“È noto da tempo che la claudina-2 è coinvolta nelle malattie intestinali e che i suoi livelli tendono ad aumentare in seguito a processi infiammatori”, ha affermato Christopher Weber, MD, Ph.D., Professore di patologia e uno degli autori senior del nuovo studio. “Questo è uno dei primi studi a dimostrare come la claudina-2 influenzi anche la pancreatite”.
Lo studio, intitolato “L’aumento dell’espressione della claudina-2 indotto dall’infiammazione limita lo sviluppo della pancreatite migliorando il trasporto nel dotto pancreatico”, è stato pubblicato sulla rivista Gastroenterology.
Lo studio è stato condotto congiuntamente da Weber, Le Shen, MD, Ph.D., Professore associato di ricerca e Scott Oakes, MD, Professore di patologia e vicedecano per la ricerca in scienze cliniche.
Una risposta protettiva all’infiammazione
I ricercatori hanno analizzato il tessuto pancreatico di pazienti affetti da pancreatite cronica, nonché di diversi modelli murini della malattia. Hanno scoperto che i livelli di claudina-2 sono costantemente più elevati nel tessuto pancreatico infiammato, soprattutto nelle cellule che rivestono i dotti pancreatici, i piccoli tubi che trasportano i fluidi digestivi fuori dal pancreas.
A prima vista, questo aumento potrebbe sembrare dannoso. Tuttavia, ulteriori esperimenti hanno rivelato che l’incremento della claudina-2 sembra essere una risposta protettiva alla malattia, innescata dal rilascio di messaggeri chimici chiamati citochine, tra cui l’interferone-gamma (IFNγ).
Per verificare se la claudina-2 protegge effettivamente il pancreas, i ricercatori hanno studiato topi geneticamente modificati privi del gene CLDN2. In effetti, i topi senza claudina-2 hanno sviluppato una pancreatite più grave, con maggiore infiammazione, danni tissutali più estesi e cicatrici più evidenti rispetto ai topi normali. Questi risultati sono stati confermati sia nei modelli a breve termine che in quelli cronici della malattia.
Un nuovo sguardo all’apparato idrico del pancreas
Lo studio fa inoltre luce sul processo fondamentale, ma spesso sottovalutato, con cui il pancreas muove i fluidi.
Durante la digestione, il pancreas secerne fluidi attraverso i suoi dotti, contribuendo a trasportare enzimi digestivi e liquidi in modo sicuro nell’intestino. Questo flusso dipende dal movimento coordinato di sali (ioni come sodio e cloruro) e acqua. La claudina-2 svolge un ruolo cruciale in questo processo, formando un canale che permette agli ioni sodio e all’acqua di passare tra le cellule.
I ricercatori hanno sviluppato organoidi dei dotti pancreatici, ovvero aggregati tridimensionali in miniatura di cellule che imitano il tessuto reale. Gli esperimenti con gli organoidi hanno dimostrato che la claudina-2 è essenziale per il movimento dei fluidi; in assenza di questa proteina, i dotti risultavano meno capaci di secernere liquidi. Senza di essa, gli enzimi digestivi possono concentrarsi maggiormente all’interno del pancreas, aumentando il rischio di danni e infiammazione.
Lo studio ha inoltre dimostrato che un gene chiamato CFTR, che può causare la fibrosi cistica quando mutato, agisce in concerto con la claudina-2, garantendo una corretta produzione di liquido pancreatico.
“Si è scoperto che la claudina-2 è molto importante per mantenere la fluidità del liquido che si riversa nella prima parte dell’intestino tenue“, ha affermato Weber. “Senza di essa, si avrebbe una maggiore concentrazione di enzimi digestivi nel dotto, il che potrebbe predisporre alla pancreatite”.
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Implicazioni per lo screening e il trattamento
I risultati offrono una nuova prospettiva sulla pancreatite e suggeriscono potenziali strategie terapeutiche. Invece di cercare di sopprimere solo l’infiammazione, i trattamenti futuri potrebbero mirare a potenziare la funzione della claudina-2 o a migliorare la secrezione di fluidi pancreatici per prevenire l’accumulo di enzimi dannosi e ridurre il danno tissutale.
I ricercatori ritengono inoltre che le mutazioni nel gene CLDN2 che influenzano le funzioni di regolazione dei fluidi potrebbero essere individuate come fattore di rischio per la pancreatite.
“Esistono test genetici clinici per la pancreatite, ma la claudina-2 spesso non è stata inclusa nel pannello”, ha affermato Shen. “Alcuni ricercatori hanno iniziato a lavorare su questo aspetto, ma speriamo che questo studio possa dare un ulteriore impulso all’implementazione del test genetico CLDN2 per i pazienti affetti da pancreatite”.
Fonte:Gastroenterology