Un nuovo approccio sperimentale sta ripensando il modo in cui i trattamenti contro il cancro raggiungono i loro obiettivi.
Il colangiocarcinoma (CCA) è una neoplasia epatica primaria altamente letale che origina dall’epitelio biliare. Gli approcci sistemici, mirati e immunoterapici hanno migliorato modestamente la sopravvivenza globale nei pazienti con malattia localmente avanzata o metastatica.
L’attuale regime di prima linea prevede gemcitabina, cisplatino e inibizione di PD-1/PD-L1, associato a un tasso di risposta di circa il 30% e a una sopravvivenza globale mediana di poco più di 1 anno. Anche le terapie mirate, inclusi gli inibitori di FGFR2 o IDH1, sono associate a risposte globali limitate e a una durata di risposta ridotta per coloro che ne traggono beneficio. La resezione chirurgica è curativa per alcuni pazienti, ma anche coloro che si sottopongono a intervento chirurgico con intento curativo presentano tassi di recidiva di almeno il 50%. Nel complesso, la sopravvivenza globale a lungo termine per i pazienti con diagnosi di CCA rimane inferiore al 10%.
Pertanto, è necessaria una nuova generazione di terapie che mirino specificamente al colangiocarcinoma (CCA) e sfruttino le vulnerabilità nella patobiologia del CCA. Poiché molte terapie proposte per il CCA sfruttano vie cellulari comuni, è necessario un target tumorale altamente selettivo per aumentare l’efficacia del trattamento e ridurre gli effetti collaterali indesiderati. Le piattaforme di somministrazione di farmaci che consentono tale selettività tumorale potrebbero sbloccare bersagli precedentemente non trattabili farmacologicamente.
Gli scienziati della Mayo Clinic stanno esplorando una strategia insolita, ma promettente, per trattare uno dei tumori più letali delle vie biliari, il colangiocarcinoma, trasformando il latte in un sistema di rilascio microscopico per la terapia genica. Il loro lavoro si concentra sul colangiocarcinoma, tumore raro che viene spesso diagnosticato in fase avanzata ed è difficile da trattare con i farmaci attualmente disponibili.
Anziché affidarsi alla chemioterapia convenzionale, i ricercatori hanno creato minuscole particelle a base di grassi del latte per trasportare il materiale genetico direttamente nelle cellule tumorali. Lo studio, pubblicato su JHEP Reports, evidenzia come questo approccio potrebbe disattivare selettivamente il cancro alla sua origine, riducendo al minimo i danni ai tessuti sani.
“Un problema significativo è la mancanza di farmaci in grado di trattare le alterazioni specifiche di questi tumori“, afferma il Dottor Rory Smoot, oncologo chirurgo presso la Mayo Clinic di Rochester e autore senior dello studio. “Il nostro approccio è concepito per disattivare specifici geni che favoriscono lo sviluppo del cancro, lasciando intatti i tessuti sani”.
Combattere il cancro a livello genetico
Per raggiungere questo obiettivo, il team di ricerca ha utilizzato un approccio di terapia genica basato su piccoli RNA interferenti (siRNA), un tipo di molecola in grado di disattivare temporaneamente geni specifici. Ciò consente agli scienziati di concentrarsi sui geni che guidano la crescita del tumore.
I ricercatori hanno quindi analizzato un’enorme libreria di 600 trilioni di sequenze di DNA per trovare molecole in grado di legarsi specificamente alle cellule tumorali. Utilizzando un metodo chiamato Cell-SELEX, hanno identificato un breve frammento di DNA noto come aptamero. Questa molecola agisce come un segnale di localizzazione, aiutandola a individuare e legarsi alle cellule del colangiocarcinoma.
Una strategia di target sperimentale è stata quella di utilizzare aptameri di acidi nucleici per guidare un carico utile. Gli aptameri sono brevi oligonucleotidi sintetici di DNA o RNA a singolo filamento che si ripiegano in conformazioni tridimensionali uniche in soluzione. Similmente agli anticorpi proteici, gli aptameri riconoscono un’ampia gamma di bersagli molecolari specifici grazie ai legami idrogeno, alle forze di van der Waals e alle interazioni elettrostatiche derivanti dalla loro forma ripiegata.
Questa tecnologia ha attirato l’attenzione in applicazioni come il biosensing chimico, il rilevamento di biomarcatori e la diagnostica medica e il target tumorale, grazie alla potenziale elevata affinità e selettività degli aptameri per il bersaglio, alla loro semplice sintesi, alla bassa immunogenicità e alla tossicità minima. Sono stati segnalati numerosi aptameri che prendono di mira un’ampia gamma di tumori, tra cui il glioblastoma, il carcinoma epatocellulare, il cancro al pancreas, il cancro al seno, il cancro del colon -retto, il cancro alla prostata e altri ancora. Ad oggi, nessuno è stato selezionato per una selettività CCA rigorosa.
L’aptamero è stato legato a minuscole particelle a base di grasso ricavate dal latte. Queste particelle erano state precedentemente sviluppate da Tushar Patel, MB, Ch.B., epatologo specializzato in trapianti e ricercatore presso la Mayo Clinic in Florida, come metodo sicuro per trasportare i trattamenti all’interno del corpo.
Le nanoparticelle sono state caricate con siRNA e dotate di aptamero per il target tumorale, consentendo alla terapia di penetrare direttamente nelle cellule cancerose. Questo approccio mirato contribuisce a ridurre il rischio di danneggiare i tessuti sani circostanti.
“Abbiamo dimostrato che questo sistema può veicolare la terapia di silenziamento genico direttamente al tumore”, afferma Brandon Wilbanks, Ph.D., ricercatore post-dottorato presso la Mayo Clinic e primo autore dello studio. “Ciò ha portato a una riduzione della crescita del tumore e a un aumento della morte delle cellule tumorali, senza danneggiare i tessuti sani circostanti”.
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Abstract grafico
Questi risultati sono ancora in fase preclinica, ma la Mayo Clinic ha brevettato la tecnologia. I ricercatori stanno ora perfezionando i geni bersaglio e testando il metodo su diversi tipi di colangiocarcinoma.
L’obiettivo finale è creare terapie geniche personalizzate, somministrate tramite questo sistema a base di latte, per migliorare i risultati clinici dei pazienti.
“Questi progressi infondono una reale speranza“, afferma il Dottor Smoot. “Dimostrano che potrebbe essere possibile sviluppare trattamenti più sicuri e personalizzati per i pazienti che attualmente dispongono di opzioni terapeutiche molto limitate“.
Riferimento: JHEP Reports