Cachessia neoplastica-immagine: neuroni che esprimono il peptide NPF, che stimola l’appetito, nel cervello di un moscerino della frutta, mostrati in verde. Lo studio ha collegato bassi livelli di NPF alla comparsa precoce di sintomi di cachessia tumorale nei moscerini. Credito: Afroditi Petsakou
La maggior parte delle persone affette da tumori in stadio avanzato soffre di cachessia, una condizione di deperimento muscolare, adiposo e degli organi, attualmente incurabile e potenzialmente letale. La diagnosi precoce e l’intervento tempestivo possono rallentare la progressione della malattia, ma la scarsa conoscenza dei meccanismi che ne determinano l’insorgenza rende difficile per i medici individuare i segnali premonitori di un imminente deperimento, a parte la perdita generale di appetito (anoressia).
Lavorando su un modello di cachessia tumorale nei moscerini della frutta, i ricercatori del laboratorio di Norbert Perrimon presso la Harvard Medical School hanno ora individuato un segnale precoce: un interesse notevolmente ridotto nel consumo di cibi ricchi di proteine, che precede l’anoressia.
Il team ha scoperto che il cambiamento nelle preferenze alimentari si verifica quando due fattori secreti dal tumore interferiscono con un regolatore dell’appetito nel cervello. Interrompendo l’azione di questi fattori, il consumo di proteine nelle mosche è tornato a un livello normale, prevenendo la successiva perdita di peso e riducendo il rischio di morte per cachessia tumorale.
Tutti e tre i componenti di questo sistema molecolare hanno controparti umane associate alla progressione della cachessia neoplastica e molti pazienti affetti da questa patologia presentano sintomi simili a quelli osservati nelle mosche, tra cui avversione per la carne, infiammazione e disregolazione dell’insulina.
Ciò suggerisce che la perdita di appetito per cibi ricchi di proteine potrebbe essere un segnale precoce affidabile di cachessia neoplastica negli esseri umani e che lo sviluppo di farmaci in grado di interferire con uno o più componenti potrebbe contribuire a contrastare il deperimento.
“Abbiamo scoperto che le mosche con tumore avevano la tendenza a mangiare meno cibo ricco di aminoacidi, anche prima di sviluppare l’anoressia”, ha affermato Afroditi Petsakou, prima autrice dello studio, che ha condotto la ricerca come borsista di genetica presso l’HMS nel laboratorio Perrimon. “Questo dato è in linea con quanto sappiamo dai pazienti affetti da cachessia neoplastica, che sembrano non voler assumere proteine”.
Lo studio è stato pubblicato su Nature Communications.
“Identificando i segnali derivati dal tumore che causano la perdita di interesse per gli alimenti ricchi di proteine, potremmo essere in grado di individuare e intervenire sulla malattia molto prima, quando c’è ancora la possibilità di migliorare la prognosi”, ha affermato Perrimon, Professore di biologia dello sviluppo presso il Blavatnik Institute della Harvard Medical School, autore senior dello studio e membro di un team di ricerca del programma Cancer Grand Challenges dedicato alla comprensione e allo sviluppo di trattamenti personalizzati per la cachessia.
L’insorgenza della deperimento degli organi
Petsakou e colleghi hanno monitorato con precisione l’insorgenza del deterioramento degli organi utilizzando un modello di cachessia tumorale basato sul moscerino della frutta Drosophila, precedentemente sviluppato nel laboratorio Perrimon.
Hanno scoperto che, analogamente ai mammiferi, l’anoressia precedeva la degenerazione degli organi. L‘anoressia iniziava il quinto giorno e la degenerazione degli organi il sesto. Hanno quindi monitorato la progressione comportamentale e molecolare dal primo giorno per individuare eventuali cambiamenti significativi prima dell’insorgenza dell’anoressia.
Lo studio ha rivelato che la proteina infiammatoria upd3 e la proteina ImpL2 che riduce l’insulina, due fattori prodotti dai tumori, rendevano di fatto invisibile alla mosca il suo bisogno di cibo ricco di aminoacidi. Gli equivalenti umani di questi fattori, rispettivamente l’interleuchina-6-simile (IL-6) e la proteina legante il fattore di crescita insulino-simile (IGFBP), sono noti per essere correlati alla cachessia neoplastica.
Gli autori ipotizzano che upd3 aumenti la permeabilità dello strato protettivo attorno al cervello, noto come barriera emato-encefalica, aprendo di fatto la strada all’infiltrazione di ImpL2 e impedendo ai neuroni di produrre il neuropeptide NPF (NPY negli esseri umani), che stimola l’appetito. Con la diminuzione dei livelli di NPF, è diminuito anche l’interesse delle mosche a consumare cibo ricco di proteine.
“Questo processo inizia intorno al quarto giorno, in concomitanza con il cambiamento delle preferenze comportamentali“, ha affermato Petsakou. “Una volta che si verifica, la malattia peggiora. Ma se si riesce a interromperlo, si osserva che i sintomi di deperimento degli organi, come la perdita di peso, vengono ritardati“.
Se non interrotta, la catena di eventi ha portato alla morte prematura del 70% delle mosche. Quando la catena è stata interrotta, solo il 40% delle mosche è morto.
Importanza delle proteine
Un tumore necessita di aminoacidi per crescere. Una volta esaurita la riserva proveniente dalla dieta dell’ospite, preleva questi nutrienti da muscoli, tessuto adiposo e organi per ottenere ciò di cui ha bisogno. Gli animali sani sono in grado di percepire la carenza di un determinato nutriente nel loro organismo. Tuttavia, per qualche ragione ancora sconosciuta, i tumori intestinali nelle mosche secernono upd3 e ImpL2 per attenuare questa capacità di percezione.
“Se abbiamo la glicemia bassa, avremo voglia di zucchero. Allo stesso modo, se il nostro corpo ha bisogno di più amminoacidi, desidereremo la carne. Le voglie specifiche di determinati alimenti sono comportamenti conservati a livello evolutivo che allineano i nostri bisogni interni con le nostre scelte alimentari“, ha affermato Petsakou, che ora è Professore assistente presso il Dipartimento di Biologia dello Sviluppo e Molecolare dell’Albert Einstein College of Medicine.
“Nel modello di deperimento degli organi, la mosca si nutre comunque di aminoacidi“, ha continuato. “Il problema è che c’è una discrepanza tra la quantità di aminoacidi di cui la mosca ha bisogno e la quantità che il suo appetito le impone di assumere. È questo che causa la malnutrizione da carenza di aminoacidi“.
Poiché le proteine alimentari rallentano la perdita di massa muscolare e degli organi, ai pazienti affetti da cachessia neoplastica viene raccomandato di consumare fonti ricche di aminoacidi come i frullati nutrizionali: una richiesta difficile da fare a chi non ha alcun desiderio di farlo per appetito.
Studi precedenti hanno fornito risultati discordanti sul fatto che l’alterazione dell’attività di regolazione dell’appetito dell’NPY contribuisca alla cachessia neoplastica. I risultati del team di Perrimon suggeriscono di rivalutare il suo ruolo e di proseguire con ulteriori studi per determinare se i risultati ottenuti sui moscerini della frutta (moscerini) e sul gene NPF/upd3/ImpL2 siano traslabili agli esseri umani.
In tal caso, i ricercatori potrebbero testare l’NPY come potenziale indicatore precoce della progressione del tumore verso la cachessia neoplastica e verificare se la preservazione o il ripristino dei livelli di NPY migliori l’appetito per le proteine e allevi il deperimento.
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La complessità della cachessia
La cachessia neoplastica è tuttavia un fenomeno multifattoriale. Comprendere l’ambivalenza proteica è solo un tassello di un puzzle complesso.
Un’altra linea di ricerca del laboratorio Perrimon riguarda lo squilibrio metabolico che si verifica durante la perdita di organi. Il laboratorio Petsakou approfondirà inoltre gli indizi forniti dal nuovo studio sulle differenze di genere nella cachessia neoplastica, comprese le modifiche in altri segnali precoci legati all’alimentazione.
Nel frattempo, Petsakou e Perrimon continuano a sostenere l’importanza dei moscerini della frutta per scoprire i principi fondamentali alla base delle malattie e che potrebbero ispirare nuove strategie di trattamento.
“La Drosophila è un modello ideale per affrontare questioni complesse”, ha affermato Petsakou. “È possibile svelare con grande precisione meccanismi di base a più livelli che aiutano a decifrare sistemi più complessi, come quelli presenti nei topi e, in seguito, negli esseri umani“.
Fonte: Nature Communications