I più potenti interruttori genetici del cancro spingono il DNA a un livello di attività dannosa, creando ripetute rotture e riparazioni che possono alimentare l’evoluzione del tumore ed esporre possibili punti deboli terapeutici.
Un nuovo studio indica che il cancro può danneggiare il proprio materiale genetico costringendo geni cruciali a lavorare a livelli insolitamente elevati. Gli scienziati hanno scoperto che alcuni dei più potenti “interruttori” genetici nelle cellule tumorali, noti come super-enhancer, inducono un’attività genica eccezionalmente intensa. Questa costante attività elevata sottopone il DNA a stress e può portare a pericolose rotture nel materiale genetico.
Le cellule tumorali sono spesso in grado di riparare questo tipo di danno. Tuttavia, il processo di riparazione non è sempre preciso. Quando il DNA si rompe e viene riparato ripetutamente nelle stesse aree, aumenta la probabilità di errori, consentendo l’accumulo di mutazioni nel tempo. In altre parole, gli stessi meccanismi biologici che permettono alle cellule tumorali di crescere rapidamente possono anche rendere il loro DNA più vulnerabile. Questo potrebbe contribuire a spiegare come i tumori continuino a evolversi e talvolta diventino più aggressivi.
Uno studio rivela la fonte nascosta dell’instabilità del DNA
Lo studio, pubblicato su Science Advances, è stato condotto dal dottorando Osama Hidmi sotto la supervisione del Professor Rami Aqeilan dell’Università Ebraica di Gerusalemme. La ricerca mette in luce una fonte di instabilità genetica nel cancro finora sottovalutata. Gli scienziati hanno scoperto che le rotture del DNA compaiono frequentemente nelle stesse regioni in cui le cellule tumorali spingono i geni legati alla crescita a operare ai loro livelli massimi.
La loro ricerca si è concentrata sui super-enhancer, segmenti di DNA che agiscono come potenti centri di regolazione. Queste regioni potenziano l’attività dei geni vicini e contribuiscono a mantenere i programmi genetici che guidano la crescita del cancro.
Per studiare il problema, i ricercatori hanno utilizzato una tecnica di mappatura del genoma altamente sensibile per creare mappe dettagliate delle rotture a doppio filamento. Questa forma di danno si verifica quando entrambi i filamenti della molecola di DNA si spezzano, rendendola uno dei tipi più gravi di lesione genetica. Il team ha scoperto che queste rotture non erano distribuite casualmente nel genoma, ma si concentravano in corrispondenza dei geni controllati dai super-enhancer. Questo schema suggerisce che quando le cellule tumorali costringono determinati geni a operare continuamente a livelli molto elevati, tale sforzo può innescare rotture del DNA.
Cicli ripetuti di danno e riparazione del DNA
I ricercatori hanno anche monitorato un segnale cellulare naturale che segnala il DNA danneggiato e attiva i sistemi di riparazione. I loro risultati hanno indicato che le cellule tumorali rompono e riparano ripetutamente il DNA all’interno di queste regioni genetiche altamente attive. Sebbene questa attività di riparazione aiuti i tumori a sopravvivere, i frequenti tentativi di riparazione aumentano la probabilità di piccoli errori. Nel tempo, questi errori possono accumularsi e trasformarsi in nuove mutazioni.
“Le cellule tumorali si affidano ai super-enhancer per mantenere i geni della crescita attivi ad alta velocità”, ha affermato il Professor Rami Aqeilan. “Abbiamo scoperto che questa stessa attività ad alta intensità può sottoporre il DNA a una forte sollecitazione, creando punti critici di rottura che la cellula deve riparare ripetutamente. Questo ciclo può aiutare i tumori a sopravvivere a breve termine, ma aumenta anche il rischio di mutazioni che possono alimentare l’evoluzione del cancro“.
“Ciò che è particolarmente entusiasmante”, ha aggiunto Osama Hidmi, il dottorando che ha guidato lo studio, “è che, poiché le cellule tumorali dipendono da queste regioni del DNA sottoposte a forte stress per continuare a crescere, potrebbero essere più vulnerabili proprio in quelle zone. Questo apre la strada a trattamenti che prendono di mira gli stessi processi su cui i tumori fanno affidamento per sopravvivere“.
Implicazioni per l’evoluzione e il trattamento del cancro
Il danno e la riparazione del DNA svolgono un ruolo centrale nella crescita, nell’adattamento e nello sviluppo della resistenza alle terapie da parte dei tumori. Questa ricerca fornisce nuove informazioni su dove si verificano alcuni dei danni più importanti e perché si verificano. Rivelando che le regioni di controllo genico più potenti nel cancro sono anche aree soggette a stress ripetuto del DNA, i risultati evidenziano potenziali punti deboli all’interno dei tumori.
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Queste aree potrebbero essere particolarmente sensibili alle terapie progettate per interrompere l’eccessiva attività genica o per compromettere i meccanismi di riparazione del DNA. Comprendere questa relazione potrebbe aiutare gli scienziati a sviluppare strategie che rendano più difficile l’evoluzione e l’adattamento dei tumori.
Dimostrando come la rapida crescita del cancro possa destabilizzare il suo stesso materiale genetico, lo studio aggiunge un tassello importante alla comprensione del perché i tumori siano al contempo aggressivi e geneticamente instabili. Suggerisce inoltre che questa instabilità potrebbe essere sfruttata in futuro per combattere la malattia.
Riferimento: Science Advances