Una popolare terapia anti-invecchiamento ha prodotto cambiamenti cerebrali drastici nei topi
L’invecchiamento è un fattore di rischio primario per la progressione della malattia nella sclerosi multipla (SM). Per questo motivo, i trattamenti in grado di ridurre le conseguenze dell’invecchiamento molecolare, come la senescenza, sono stati proposti come strategia per contrastare la progressione della malattia. Tuttavia, gli effetti dei senolitici, una classe di farmaci che eliminano selettivamente le cellule senescenti, sul sistema nervoso centrale sono in gran parte sconosciuti.
Una combinazione di farmaci spesso promossa nella ricerca anti-invecchiamento potrebbe avere un costo inaspettato a livello cerebrale. Gli scienziati dell’Università del Connecticut riportano su PNAS che la combinazione di Dasatinib e Quercetina (D+Q) ha causato danni cerebrali significativi nei topi, tra cui la perdita di mielina, la guaina grassa che riveste le cellule nervose e ne facilita la trasmissione dei segnali.
Questa scoperta rappresenta un importante monito per i medici che considerano il trattamento come terapia preventiva, ma offre anche un nuovo indizio potenzialmente utile per comprendere la sclerosi multipla.
“Quando si somministra questo cocktail a un animale, giovane o anziano, la mielina viene danneggiata, il che la fa scomparire. La situazione è persino peggiore negli animali giovani” rispetto a quelli anziani”, afferma Stephen Crocker, immunologo della Facoltà di Medicina dell’Università del Connecticut. “In questo studio, abbiamo esaminato gli effetti del trattamento senolitico sulla mielinizzazione e sulla funzione degli oligodendrociti in vivo utilizzando topi C57BL6/J e in vitro utilizzando colture primarie di oligodendrociti di ratto“.
La mielina è la guaina protettiva che riveste i nervi. Senza di essa, i nervi non possono trasmettere i segnali in modo efficace. Ciò può causare intorpidimento, dolore, difficoltà a camminare e problemi di memoria e cognitivi. La perdita di mielina è la causa principale della sclerosi multipla. Crocker e il suo team hanno riscontrato lo stesso tipo di danno nei topi trattati con Dasatinib e Quercetina (D+Q), utilizzando dosi comunemente studiate per l’infiammazione legata all’invecchiamento e i disturbi metabolici.
Un trattamento popolare con limitate ricerche sul cervello
La combinazione D+Q è diventata una delle più studiate nella ricerca anti-invecchiamento. Molti studi suggeriscono che possa contribuire a rimuovere le cellule invecchiate che causano infiammazione e altri problemi legati all’età. I ricercatori la stanno testando per patologie come il diabete di tipo II e l’Alzheimer. Alcune persone interessate all’anti-invecchiamento la assumono anche off-label, nonostante gli esperti medici ne sconsiglino l’uso.
Tuttavia, sono state condotte pochissime ricerche per esaminare i suoi effetti sul cervello.
Evan Lombardo ’23 (CLAS), ora studente di dottorato in neuroscienze al Dartmouth College, e Robert Pijewski ’21 Ph.D., ora all’Anna Maria College, lavoravano nel laboratorio di Crocker quando si chiesero se D+Q potesse contribuire a ringiovanire il cervello delle persone affette da sclerosi multipla e possibilmente ad alleviarne i sintomi.
Per verificare questa ipotesi, hanno somministrato il trattamento sia a topi giovani (dai 6 ai 9 mesi) che a topi anziani (22 mesi). Hanno anche studiato cellule cerebrali coltivate in laboratorio. Si trattava di oligodendrociti, responsabili della produzione e del mantenimento della mielina.
Cambiamenti drastici nella mielina e nella struttura cerebrale
I risultati sono stati chiari. Nei topi sani, la mielina circonda gli assoni (cellule nervose) nel cervello e appare come anelli scuri attorno all’assone più chiaro. Dopo il trattamento con D+Q, i topi presentavano una quantità di mielina attorno agli assoni notevolmente inferiore. Il danno era più grave nei topi più giovani.
Anche il corpo calloso, che collega la corteccia cerebrale ad altre parti del cervello e supporta molte funzioni importanti, è scomparso nei topi trattati con D+Q. Danni simili si osservano talvolta nelle persone sottoposte a chemioterapia, dove sono collegati a sintomi spesso definiti “chemo brain” (nebbia cerebrale da chemioterapia).
Esaminando attentamente il tessuto cerebrale danneggiato, i ricercatori hanno trovato indizi su quanto accaduto. Gli oligodendrociti non erano morti, ma erano regrediti a uno stato più giovanile. Le cellule mostravano inoltre un metabolismo anomalo.
“Sospettiamo che i farmaci stiano soffocando l’energia di cui le cellule hanno bisogno, e le cellule reagiscono riducendo la loro complessità, regredendo a uno stato più giovane, ma meno funzionale“, afferma Crocker.
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Nuovi indizi sulla sclerosi multipla
Queste cellule regredite assomigliano molto a un gruppo distinto di cellule riscontrate nelle persone affette da sclerosi multipla. Ciò suggerisce che le cellule mielinizzanti nella sclerosi multipla possano essere sottoposte a stress e regredire a uno stadio di sviluppo precedente. Si apre anche la possibilità che queste cellule possano recuperare. Ed è proprio questo che i ricercatori stanno cercando di scoprire.
Questo studio dimostra che tale combinazione senolitica non solo causa neuropatologia, ma fornisce anche dati a supporto dell’induzione della risposta alle proteine mal ripiegate (UPR) come plausibile meccanismo attraverso il quale questi senolitici agiscono sugli oligodendrociti.
“Riteniamo che questi dati mettano in luce un meccanismo di demielinizzazione meno compreso, non mediato dalla morte degli oligodendrociti, con potenziali implicazioni positive per la comprensione delle patologie, ma che al contempo impongano cautela nel suo utilizzo clinico su larga scala. Se riusciamo a riprodurre questo processo, avremo un’opportunità straordinaria per verificare se le cellule sono in grado di recuperare e riparare il cervello”, afferma Crocker.
Riferimento: Proceedings of the National Academy of Sciences