Memoria-immagine: una cellula immunitaria intestinale rileva gli acidi grassi a catena media prodotti dai batteri intestinali invecchiati attraverso il recettore GPR84, rilasciando molecole infiammatorie che bloccano la segnalazione lungo il nervo vago verso l’ippocampo. L’interruzione di questa via di comunicazione intestino-cervello è alla base del declino cognitivo associato all’età. Fonte: Thaiss Lab
Con l’avanzare dell’età, la nostra memoria tende a indebolirsi. Questa viene spesso considerata una verità universale, ma in realtà è tutt’altro che tale: alcune persone mantengono una lucidità mentale straordinaria fino a 100 anni, mentre altre iniziano a soffrire di perdita di memoria già in età matura.
Sebbene sembri logico attribuire il declino cognitivo legato all’età all’invecchiamento e alla degenerazione cerebrale (che, come qualsiasi altra cosa nel cervello, è notoriamente difficile da trattare), esistono alcune prove che dimostrano come processi in altre parti del corpo influenzino la capacità del cervello di formare ricordi. In particolare, le vie neuronali che rilevano lo stato di altri organi del corpo possono influenzare le funzioni cognitive nel cervello.
Altri studi hanno dimostrato che il nostro microbiota intestinale influenza l’apprendimento, la memoria e il comportamento. Ma ciò che ancora non comprendiamo è come funzionano queste connessioni – le molecole specifiche, i microbi e la comunicazione intestino-cervello coinvolti – e se possiamo utilizzare queste conoscenze per prevenire o invertire la perdita di memoria legata all’età.
“Nel nostro nuovo studio, pubblicato oggi su Nature, abbiamo scoperto che il tratto gastrointestinale invecchiato produce molecole specifiche che attenuano l’attività di una via neuronale chiave tra intestino e cervello, portando al declino cognitivo legato all’età nei topi“, dicono gli autori.
Interocezione: come il nostro cervello percepisce ciò che accade nel nostro corpo
I nostri cinque sensi – vista, udito, gusto, olfatto e tatto – sono noti collettivamente come esterocezione e diminuiscono con l’età. Ciò che è molto meno compreso, e a cui il nostro laboratorio è particolarmente interessato, è l’interocezione: come il nostro cervello percepisce inconsciamente lo stato degli organi periferici per regolare i processi fisiologici. Il nervo vago è una delle principali fonti di informazioni interocettive, collegando al cervello molti organi vitali come il cuore, l’intestino, i polmoni e il fegato.
In questo studio, abbiamo scoperto che la segnalazione intestino-cervello attraverso il nervo vago protegge i topi dal declino cognitivo legato all’età. Infatti, la stimolazione di specifici neuroni sensoriali intestinali che innervano il nervo vago è stata in grado di ripristinare le funzioni cognitive giovanili nei topi anziani. Un risultato chiave di questo lavoro, quindi, è che anche i nostri sensi interocettivi declinano con l’età, in modo simile ai sensi esterocettivi come la vista e l’udito. Ma cosa causa questo declino? E qual’è l’equivalente di occhiali o apparecchi acustici per ripristinare la funzione interocettiva?
Che cosa c’entrano i batteri?
La composizione del nostro microbioma intestinale – ovvero i tipi di microbi, la loro abbondanza relativa e, di conseguenza, i tipi di processi metabolici che avvengono nel nostro intestino – cambia con l’età. Per valutare se questi cambiamenti possano influenzare il declino cognitivo, abbiamo utilizzato diverse strategie per introdurre il microbioma di topi anziani in topi giovani e ne abbiamo misurato le prestazioni in compiti cognitivi e di memoria.
I topi giovani con un microbioma invecchiato hanno ottenuto risultati scarsi in questi test, proprio come i loro omologhi più anziani. Tuttavia, la deplezione del loro microbioma tramite antibiotici ha invertito l’effetto, consentendo ai topi di recuperare livelli di funzione cognitiva tipici della giovinezza. Ciò che ci ha davvero sorpreso è stato che i topi privi di germi, ovvero senza microbioma, mostrano un declino cognitivo più lento con l’età, rispetto ai topi normali con un microbioma che invecchia tipicamente. Tutte queste evidenze supportano l’idea che qualche componente o sottoprodotto del microbioma invecchiato sia alla base del processo di perdita di memoria.
“Abbiamo ristretto il campo delle possibili cause a un batterio chiamato Parabacteroides goldsteinii, sebbene sospettiamo che anche altri microbi associati all’invecchiamento possano contribuire“, spiegano gli autori in dell’ Arc Injection Arc Injection. L’attività chiave di questo microbo che innesca il processo di declino cognitivo è la produzione di molecole chiamate acidi grassi a catena media (MCFA). Con l’avanzare dell’età, si accumulano alti livelli di MCFA, a causa della crescente abbondanza di batteri produttori come P. goldsteinii, che attivano le cellule immunitarie mieloidi residenti nell’intestino, inducendole a produrre molecole di segnalazione infiammatoria.
Una di queste molecole di segnalazione in particolare, l’IL-1β, ha compromesso la funzione dei neuroni sensoriali vagali. “I nostri esperimenti ci hanno permesso di tracciare gli effetti degli acidi grassi a catena media (MCFA) dai microbi intestinali che li producono, attraverso le cellule immunitarie intestinali e le citochine da esse secrete, fino ai neuroni sensoriali e lungo il nervo vago, fino all’ippocampo del cervello, dove si formano i ricordi”.
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Quindi cosa possiamo fare al riguardo?
È incoraggiante notare che diversi nostri esperimenti suggeriscono che i topi che già manifestano un declino cognitivo possono essere riportati a uno stato cognitivo più giovanile grazie a vari interventi. La deplezione del microbiota tramite trattamento antibiotico ha invertito il declino cognitivo, sebbene questa non sia una strategia terapeutica praticabile a lungo termine. Con un approccio più mirato, abbiamo utilizzato un batteriofago, un virus batterico che influenza l’attività di P. goldsteinii, e abbiamo dimostrato che riduce i livelli di MCFA e migliora la memoria.
Un intervento più realistico potrebbe essere quello di agire direttamente sul nervo vago per prevenire o invertire il suo declino funzionale in età avanzata. “Abbiamo stimolato il nervo vago trattando i topi con l’ormone intestinale CCK o con agonisti del recettore GLP-1 (farmaci simili all’Ozempic), entrambi in grado di invertire i deficit di memoria legati all’età”.
È importante sottolineare che questi risultati dimostrano che quello che tradizionalmente abbiamo definito “invecchiamento cerebrale” può in realtà essere controllato e persino invertito da processi che avvengono in altre parti del corpo, inclusi quelli relativamente semplici da manipolare con farmaci o altri trattamenti già esistenti.
Domande per lavori futuri
“Il nostro studio è stato condotto esclusivamente sui topi, il che significa che non sappiamo ancora se questo processo avvenga anche negli esseri umani. Stiamo lavorando a nuovi progetti per affrontare questa questione e speriamo che questo articolo possa ispirare altri scienziati e clinici ad esplorarne la potenziale rilevanza anche per l’uomo. Esistono tuttavia alcune prove che suggeriscono che potremmo essere sulla strada giusta. Nei pazienti affetti da epilessia grave o in quelli in fase di recupero da un ictus, un possibile trattamento è la stimolazione del nervo vago mediante dispositivi impiantabili che erogano lievi impulsi elettrici. È interessante notare che le persone sottoposte a questa procedura hanno riportato miglioramenti cognitivi, il che fa pensare che l‘attività del nervo vago umano possa anche contrastare la perdita di memoria”.
È anche possibile che altri processi biologici, come l’infiammazione cronica o l’infezione, possano contribuire alla disfunzione del nervo vago attraverso meccanismi simili. Saranno necessarie ulteriori ricerche per stabilire se la stimolazione del nervo vago possa apportare miglioramenti alle funzioni cognitive di questi pazienti. “Siamo inoltre molto interessati a verificare se questo processo sia coinvolto in forme più gravi di declino cognitivo legato all’età, come la neurodegenerazione e la demenza”.
Fonte: Nature