HIV-immagine credit public domain.
La ricerca sull’HIV ha portato a una vasta gamma di farmaci in grado di controllare l’infezione e prevenire la distruzione del sistema immunitario per tutta la vita. Ma una cura per gli oltre 40 milioni di persone che convivono con l’HIV rimane un obiettivo difficile da raggiungere. I trattamenti hanno eliminato il virus solo da 11 persone e questi successi hanno richiesto un trapianto di cellule staminali il cui scopo principale era quello di curare un tumore del sangue presumibilmente non correlato al virus: un approccio poco pratico per l’uso di routine.
Ora, studi in laboratorio e su alcuni pazienti, presentati la scorsa settimana a una conferenza sull’HIV/AIDS, rafforzano un nuovo ingegnoso approccio curativo. L’idea è di superare un trucco usato dalle cellule dell’HIV per impedire loro di percepire la sua presenza e autodistruggersi, distruggendo il loro carico di virus nel processo. “In realtà è il modo perfetto per uccidere una cellula che esprime l’HIV”, afferma Peter Hunt, specialista in malattie infettive presso l’Università della California a San Francisco (UCSF), che non ha partecipato allo studio.
Sebbene i farmaci attuali possano sopprimere l’HIV così bene che i normali esami del sangue non lo rilevano, esso persiste, depositandosi in profondità nei linfociti T e nei macrofagi infetti, i principali bersagli del virus, il cui codice genetico è intessuto nei nostri cromosomi. Quando le persone infette interrompono il trattamento, questi virus latenti si replicano e milioni di nuove copie di HIV possono rapidamente inondare il flusso sanguigno. Molte delle cellule infette muoiono quando si aprono per rilasciare il virus o a causa di un attacco immunitario, ma alcune sopravvivono sempre.
La nuova strategia di cura si concentra su uno dei tanti sensori interni che le cellule T e i macrofagi utilizzano per rilevare i microbi. Noto come CARD8, rileva enzimi virali chiave chiamati proteasi, che scompongono altre proteine appena prodotte in modo da poter assemblare nuovi virus. Quando CARD8 rileva una proteasi virale, innesca una forma di suicidio cellulare chiamata piroptosi, interrompendo la produzione di nuovi virus.
L’HIV crea la sua proteasi unendo due subunità identiche in un dimero, come le due lame di una forbice. E in un articolo pubblicato su Science nel 2021, un team guidato dal virologo Liang Shan della Washington University di St. Louis (WashU) ha dimostrato che CARD8 può rilevare solo il dimero completo. Questo permette all’HIV di ostacolare il sensore ritardando l’unione delle subunità fino a quando una nuova particella virale non fuoriesce dalla cellula ospite. Il team di Shan ha inoltre dimostrato che Efavirenz e Rilpivirina, due farmaci anti-HIV esistenti noti per inibire un diverso enzima virale chiamato trascrittasi inversa, in qualche modo innescano anche la dimerizzazione prematura della proteasi all’interno delle cellule infette, portando alla piroptosi. Nessuno nel settore li aveva considerati come un possibile modo per esaurire le cellule reservoir dell’HIV fino ad allora. “È un lavoro meraviglioso“, afferma il virologo David Ho della Columbia University.
Priya Pal, clinica presso la WashU Medicine e ricercatrice nel laboratorio di Shan, afferma che il gruppo ha ora “trasferito la scoperta di CARD8 dal laboratorio al letto del paziente“. Alla Conferenza sui Retrovirus e Altre Infezioni Opportunistiche (CROI), ha riferito che il team ha reclutato sette persone con infezione da HIV che controllavano completamente il virus con diverse combinazioni di antivirali, a cui è stato aggiunto Efavirenz. Utilizzando test sensibili per le cellule latenti infette, i ricercatori hanno dimostrato che dopo 4 mesi, le cellule latenti erano diminuite dal 20% al 50% in sei dei partecipanti.
“Questo è ben lontano da ciò che serve per curare una persona”, sottolinea Shan, “ma è la prova di principio che far scattare l’allarme CARD8 può aiutare. Il risultato richiede lo sviluppo di attivatori di proteasi più potenti”, afferma Shan, che l’anno scorso ha trasferito il suo laboratorio presso la Shenzhen Medical Academy of Research and Translation.
Diversi sviluppatori di farmaci sono già alla ricerca di questi farmaci più potenti, una classe di molecole chiamate attivatori mirati dell’uccisione cellulare (TACK). Merck ha riferito su Science Translational Medicine nel 2023 di aver trovato un composto che è “di un ordine di grandezza” più potente dell’efavirenz nel dimerizzare la proteasi, trasformandolo in un farmaco candidato. L’azienda sta ora valutando la sua sicurezza e attività contro i livelli di HIV in persone non precedentemente trattate, un primo passo prima di valutarne l’impatto sui serbatoi di cellule latenti in persone che stanno già controllando il virus con farmaci standard.
Ho sta testando una strategia a doppio colpo che combina un TACK correlato con un approccio consolidato, ma finora infruttuoso, per esaurire tali serbatoi. Per 20 anni, i ricercatori hanno tentato di eliminare le cellule serbatoio stimolandole con “agenti di inversione della latenza” (LRA) che stimolano la replicazione virale. L’idea era che il sistema immunitario avrebbe poi distrutto quelle cellule o che si sarebbero rotte. Ma pochi LRA utilizzati in questo approccio “shock-and-kill” hanno avuto un impatto sulle dimensioni del serbatoio.
In uno dei tanti tentativi di creare LRA migliori, il laboratorio di Ho ha sviluppato un anticorpo progettato per colpire le cellule T latentemente infette e innescare segnali cellulari che stimolano la replicazione del virus. Nei test di laboratorio condotti su cellule immunitarie di persone affette da HIV in trattamento e con soppressione completa del virus, l‘anticorpo da solo non ha eliminato tutte le cellule latentemente infette. Ma Ho ha riferito al CROI che quando hanno aggiunto il farmaco TACK, i livelli di RNA virale sono crollati drasticamente, indicando che la piroptosi aveva ulteriormente impoverito la riserva. “Questa storia di TACK è incredibile”, afferma Steve Deeks, un ricercatore dell’UCSF specializzato in studi sulla cura dell’HIV e che ha contribuito al nuovo studio del team di Shan.
Ho sottolinea che gli LRA più i TACK potrebbero non aver bisogno di eliminare i reservoir per avere un impatto significativo sulle infezioni da HIV. “La domanda è: cosa succede se si riducono le dimensioni del reservoir di 1000 volte?”, si chiede. Questo potrebbe essere sufficiente a consentire alle persone che interrompono l’assunzione di farmaci anti-HIV di controllare la piccola quantità di virus prodotta con le loro risposte immuitarie, una cosiddetta cura funzionale.
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Hunt suggerisce che i farmaci TACK potrebbero anche contribuire ad abrogare gravi problemi di salute a lungo termine causati dall’HIV che affliggono ancora le persone che sopprimono completamente il virus con i farmaci. Anche nelle cellule latentemente infette, il virus continua a replicarsi a bassi livelli, portando a uno stato cronico di infiammazione che, nel corso degli anni, aumenta il rischio di malattie cardiovascolari, tumori e insufficienza d’organo. “In questo momento, il campo della cura sta pensando ai TACK come strategie per ridurre il carico di riserva, ma ritengo che queste molecole abbiano potenzialmente un effetto più diretto e precoce sull’infiammazione”, afferma Hunt. “Potrebbe essere molto importante”.
Fonte: Science