Cancro gastrico-immagine: la segnalazione di Wnt ligando-dipendente guida le metastasi epatiche nel cancro gastrico. Le cellule tumorali gastriche che esprimono il ligando di Wnt attivano la segnalazione di Wnt sia nelle cellule tumorali che nei fibroblasti stromali circostanti. Nella nicchia metastatica epatica, la segnalazione di Wnt coopera con la segnalazione di TGF-β per attivare i fibroblasti associati al cancro (CAF), inducendo la produzione di acido ialuronico. Questo stroma ricco di acido ialuronico supporta l’insediamento e la crescita dei tumori metastatici. Crediti: 2026 Furutani Research Group, Università di Kanazawa.
Ricercatori del Cancer Research Institute e del Nano Life Science Institute (WPI-NanoLSI) dell’Università di Kanazawa hanno scoperto un meccanismo critico che consente al cancro gastrico di diffondersi a organi distanti. Il loro studio mostra che le cellule tumorali stimolano la segnalazione Wnt nei fibroblasti stromali circostanti per produrre acido ialuronico, creando un microambiente favorevole che promuove la metastasi. Questi risultati forniscono nuove informazioni su come i tumori metastatici si stabiliscono e suggeriscono strategie promettenti per prevenire la progressione del cancro gastrico.
Il lavoro è stato pubblicato sulla rivista Nature Communications.
Una sfida importante nel cancro gastrico
Il cancro gastrico rimane una delle principali cause di morte per cancro in tutto il mondo, soprattutto perché si diffonde frequentemente ad altri organi come il fegato. Sebbene le mutazioni genetiche che danno origine ai tumori siano state ampiamente studiate, i meccanismi biologici che consentono alle cellule tumorali di colonizzare nuovi tessuti rimangono poco compresi.
La “segnalazione Wnt“ – un percorso essenziale per il mantenimento delle cellule staminali e la rigenerazione dei tessuti – viene spesso attivata nel cancro gastrico attraverso la stimolazione di ligandi esterni piuttosto che attraverso mutazioni genetiche. Questo studio identifica inoltre che la segnalazione Wnt nel microambiente tumorale svolge anche un ruolo cruciale nella progressione della malattia.
Immagine: l’espressione del ligando Wnt promuove le metastasi epatiche del cancro gastrico. Due linee di organoidi gastrici, KTP e WKTP, sono state create dall’epitelio dello stomaco di topo. Gli organoidi KTP presentano mutazioni driver in Kras, Tgfbr2 e Trp53, mentre gli organoidi WKTP esprimono anche il ligando Wnt. Dopo il trapianto di milza, gli organoidi WKTP, a differenza degli organoidi KTP, formano metastasi epatiche multiple. Crediti: 2026 Furutani Research Group, Università di Kanazawa.
modelli avanzati di topi e organoidi
Le cellule cancerose rimodellano l’ambiente circostante per consentirne la diffusione
Utilizzando modelli avanzati di topi e organoidi, il capogruppo Masanobu Oshima e i suoi colleghi hanno studiato come il cancro gastrico si diffonde al fegato.
Hanno scoperto che:
- L’espressione del ligando Wnt promuove le metastasi epatiche del cancro gastrico
- I ligandi Wnt secreti dalle cellule tumorali attivano i fibroblasti stromali circostanti.
- La segnalazione Wnt coopera con la segnalazione TGF-β per attivare questi fibroblasti.
- I fibroblasti attivati esprimono Has2, producendo acido ialuronico che si accumula nei siti metastatici.
- Il deposito di acido ialuronico crea una nicchia di supporto che consente alle cellule tumorali di sopravvivere e crescere nel fegato.
- La degradazione dell’acido ialuronico ha soppresso drasticamente la formazione di tumori metastatici.
È importante notare che la sola attivazione della segnalazione Wnt all’interno delle cellule tumorali non è stata sufficiente a indurre la metastasi, dimostrando che l’attivazione di Wnt stromale è essenziale.
L’acido ialuronico crea una nicchia metastatica di supporto
I ricercatori hanno osservato un notevole accumulo di acido ialuronico nel microambiente tumorale durante le fasi iniziali della metastasi.
Quando l‘acido ialuronico è stato degradato mediante l’espressione dell’ialuronidasi, le metastasi epatiche sono state notevolmente ridotte, dimostrando che l’acido ialuronico stromale svolge un ruolo cruciale nello sviluppo del tumore metastatico.
Implicazioni per le terapie future
Questo studio evidenzia l’importanza della segnalazione Wnt dipendente dal ligando nelle interazioni tumore-stroma nella progressione del cancro.
I risultati suggeriscono strategie terapeutiche promettenti, tra cui:
- target della segnalazione Wnt dipendente dal ligando
- inibire la produzione di acido ialuronico
- interrompere la formazione di nicchie metastatiche
Questi approcci possono aiutare a prevenire o limitare le metastasi del cancro gastrico.
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Verso una migliore prevenzione della malattia metastatica
Svelando come le cellule tumorali creino un microambiente metastatico favorevole, questa ricerca fornisce un nuovo quadro per comprendere la progressione del cancro gastrico e sviluppare terapie volte a prevenire la diffusione metastatica. Studi futuri si concentreranno sulla convalida di questi meccanismi nei tumori metastatici umani e sull’esplorazione di interventi terapeutici mirati al microambiente tumorale.
“Il nostro studio dimostra che le metastasi non sono causate solo dalle cellule tumorali stesse, ma anche dal modo in cui queste rimodellano il tessuto circostante”, afferma Oshima. “Creando un ambiente favorevole in organi distanti, i tumori sono in grado di sopravvivere e crescere. Invece di colpire solo le cellule tumorali, i nostri risultati suggeriscono che alterare l’ambiente che favorisce le metastasi potrebbe rappresentare un nuovo e potente approccio terapeutico”.
Fonte: Nature Communications