Zecca-immagine: percorso verso le evasine delle zecche che potrebbero aiutare a curare le malattie infiammatorie. Crediti: Monash University
Un team del Monash University Biomedicine Discovery Institute ha identificato un’evasina derivata dalle zecche in grado di legarsi a due principali classi di chemiochine, una scoperta importante per lo sviluppo di terapie mirate alle malattie infiammatorie e autoimmuni.
Il lavoro è stato pubblicato sulla rivista Structure.
Quando il sistema immunitario rileva un agente estraneo o nocivo, innesca una risposta infiammatoria. Piccole proteine chiamate chemiochine dirigono le cellule immunitarie verso il sito della lesione o dell’infezione, inattivando l’invasore.
Più comunemente note come parassiti, le zecche sono in grado di attaccarsi e succhiare il sangue da noi o dai nostri animali domestici senza scatenare una reazione immunitaria, perché producono proteine chiamate evasine, che si legano a queste chemiochine, impedendo loro di avvertire il sistema immunitario che è sotto attacco.
Queste chemiochine possono anche “diventare cattive”, stimolando eccessivamente il sistema immunitario e provocando malattie come l’artrite reumatoide (AR), la sclerosi multipla (SM), il cancro e le malattie infiammatorie intestinali.
Finora, gli scienziati avevano identificato solo evasine che bloccano selettivamente le chemiochine all’interno di una singola classe. Lo studio, condotto dagli autori principali, il Professor Martin Stone e il Dott. Ram Bhusal, è importante perché un’evasina ad ampio spettro d’azione come quella da loro scoperta rappresenta una potenziale terapia per malattie autoimmuni e infiammatorie e per il cancro.
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Secondo i co-primi autori, il Dr. Kunwar e il Dottor Devkota, in precedenza si riteneva che le zecche sopprimessero il sistema immunitario secernendo un cocktail di diverse evasine, ciascuna delle quali prende di mira una specifica classe di chemiochine.
“Tuttavia, in questo studio abbiamo identificato un’evasina naturale in grado di inibire entrambe le principali classi di chemiochine”, ha affermato Kunwar. “Si tratta di una scoperta innovativa e rappresenta un progresso significativo nel settore”.
Astract:
“L’infiammazione è una parte fondamentale del meccanismo di difesa dell’organismo, attraverso il quale il sistema immunitario rileva agenti nocivi o estranei e avvia il processo di guarigione. Un elemento chiave di questa risposta è il reclutamento di leucociti nel sito di lesione o infezione, mediato dalle chemiochine. Queste piccole proteine guidano le cellule immunitarie verso le aree di infezione, lesione e infiammazione, svolgendo un ruolo fondamentale sia nell’immunità innata che in quella adattativa. Le chemiochine sono divise in due gruppi principali, CC e CXC, in base alla spaziatura dei residui di cisteina conservati vicino ai loro terminali N. Le chemiochine CC hanno due cisteine adiacenti, mentre le chemiochine CXC sono separate da un singolo amminoacido. Interagiscono con i recettori delle chemiochine (CCR e CXCR), che fanno parte della famiglia dei recettori accoppiati alle proteine G (GPCR). Queste interazioni sono spesso promiscue, consentendo a una singola chemiochina di attivare più recettori e viceversa. Mentre le chemiochine e i loro recettori sono cruciali per la migrazione e l’omeostasi delle cellule immunitarie, la loro disregolazione può portare a malattie infiammatorie e autoimmuni come l’artrite reumatoide, la sclerosi multipla, il cancro e la malattia infiammatoria intestinale. Il target delle interazioni chemiochine-recettori, quindi, ha il potenziale come approccio terapeutico per ridurre il reclutamento delle cellule immunitarie e l’infiammazione in queste condizioni. Alcuni parassiti, tra cui zecche, vermi e virus, eludono la risposta immunitaria dell’ospite secernendo proteine immunomodulatrici, tra cui proteine leganti le chemiochine. Ad esempio, le zecche producono proteine leganti le chemiochine note come “evasine”, che consentono loro di acquisire un pasto di sangue essenziale dagli ospiti mammiferi senza innescare una risposta infiammatoria. Le zecche esprimono due distinte famiglie di evasine in base alla similarità di sequenza: classe A e classe B. Le evasine di classe A si legano specificamente alle chemiochine CC, mentre le evasine di classe B prendono di mira le chemiochine CXC. Inoltre, le evasine di classe A sono classificate in tre sottoclassi in base al numero di residui di cisteina che formano ponti disolfuro: A1 con otto cisteine, A2 con sei e A3 con dieci. Le evasine vengono esplorate per il loro potenziale come agenti antinfiammatori mirati alle chemiochine. Ad oggi, le evasine caratterizzate mostrano un’elevata selettività, prendendo di mira esclusivamente le sottoclassi di chemiochine CC o CXC. Tuttavia, lo sviluppo di terapie ad ampio spettro per malattie infiammatorie come tumori, artrite reumatoide e altre malattie autoimmuni richiede il target simultaneo di entrambe le famiglie di chemiochine, poiché sono spesso co-sovraespresse in condizioni patologiche. Qui, riportiamo l’identificazione e la caratterizzazione di un’evasina di classe A3 derivata da zecche EVA-ATL1001 (EVA-ATL) secreta da Amblyomma tuberculatum, che si lega in modo univoco sia alle chemiochine CC che CXC e sopprime funzionalmente la segnalazione e la chemiotassi mediate da entrambe le famiglie di chemiochine, evidenziando un raro profilo di doppia specificità con un potenziale terapeutico significativo. Attraverso analisi integrate struttura-funzione, dimostriamo che EVA-ATL raggiunge questa duplice specificità attraverso caratteristiche strutturali distinte, tra cui una tasca idrofobica poco profonda e interfacce di interazione flessibili”.
Il Dott. Devkota aggiunge: “La scoperta apre nuove opportunità per lo sviluppo di terapie che colpiscono le chemiochine responsabili di malattie infiammatorie come l’artrite reumatoide e la sclerosi multipla. Sebbene siano disponibili trattamenti, permane una significativa necessità di terapie che prevengano più efficacemente la progressione della malattia”.
Fonte: Structure